19例麻疹合并肺炎基层官兵治疗的临床药学监护

张琳静，黄黎明，王永兴，张晋红，南 萍

麻疹是由麻疹病毒引起的急性呼吸道传染病，可通过呼吸道分泌物飞沫传播，其发病损害由于麻疹病毒侵入细胞直接引起细胞病变，另外是与全身性突发型超敏变态反应有关。麻疹病毒通过单核细胞浸润组织器官，引起局部组织坏死、血管炎性病变。临床表现为发热、上呼吸道炎症、眼结膜炎、皮肤出现红色斑丘疹等。重型麻疹常伴有肺炎、心肌炎、脑炎等严重合并症[1]。患者初期常出现发热、咳嗽、肌痛等症状，可并发肺炎、喉炎、心肌炎、肝炎、肠炎等。近年来成人麻疹的发病率却呈现出逐渐升高的趋势[2]，发病年龄主要集中在8个月～4岁和20～30岁[3]。

2016年8月8日，某部人员赴某地外训后返回驻地，从8月14日开始，部分外训人员陆续出现发热，伴乏力、肌肉酸痛、咽痛、头痛、皮疹等症状，基层卫生队医师给予口服或静滴药物（具体药品名称和剂量不详）处置后，症状无明显缓解，8月17—22日共19例发热患者收治于某院呼吸科进行诊治，于8月23日收到省疾控中心麻疹抗体IgM检查阳性结果，诊断为麻疹后，当日转入传染科病区继续治疗，全部患者于9月2日痊愈出院。

1 病例资料

1.1 一般资料 共19例住院患者，年龄21～27岁，平均（24.37±1.57）岁。其中男17例，平均（24.70±1.26）岁；女2例，平均（21.5±0.71）岁。均有预防接种史。均否认食物过敏，1例青霉素过敏。

1.2 临床表现 18例有发热，1例无发热表现，发热时体温均在38.5 ℃以上，超过3 d；出现皮疹14例，无皮疹5例；发热到出疹时间2～6 d。入院前出现皮疹4例（占28.57%），入院后出现皮疹10例（占71.43%）。入院时8例白细胞总数偏低（低于4.0×109/L），其余11例白细胞总数正常。入院检查胸部CT显示19例肺部均有片状、条索状或结节状致密影。

1.3 并发症 18 例（94.74%）合并肺炎或支气管炎；9例（47.37%）肝功能受损，伴恶心、呕吐等；17例（89.47%）心肌酶升高、心电图改变（主要是心动过缓、心律不齐）；2例（10.5%）出现肠炎（腹泻、腹痛）；2例（10.5%）出现尿检异常（尿蛋白阳性）。

1.4 主要药物治疗过程 19名住院患者治疗按照实际情况分为2个阶段。第一阶段：患者入院（8月17—22日）至麻疹监测结果明确（8月23日），患者均因发热（38.5℃以上）、咳嗽和/或皮疹收治在呼吸科病区隔离治疗，根据症状、体征和影像学检查等，初步诊断：肺炎或上呼吸道感染。主要药物治疗方案：喜炎平注射液（250 mg），利巴韦林注射液（0.4～0.5 g），克林霉素氯化钠注射液（0.6 g）；部分患者因白细胞低，给予地榆升白片。第二阶段：（8月24日—9月1日）8月23日收到省疾控中心麻疹抗体IgM检查结果（17例阳性，2例阴性），结合患者临床症状等，符合麻疹诊断标准[4]，修正诊断：麻疹合并肺炎，当日晚全部患者转入传染科治疗。主要药物治疗方案：利巴韦林注射液（0.3 g），克林霉素氯化钠注射液（0.6 g），因部分患者出现心肌酶升高、心电图异常（主要表现为窦性心律过缓、伴心律不齐），兼或出现肝功能异常（主要表现为胆红素高等），相应给予注射用还原型谷胱甘肽（1.8 g）、注射用复方甘草酸苷（80 mg），辅酶Q10胶囊（10 mg）或辅酶Q10注射液（250 ml）；6名患者给予了免疫增强/调节剂如甘露聚糖肽（10 mg）和/或脾多肽注射液（4 ml）、胸腺法新（1.6 mg）。19例患者均治愈出院。

2 讨论

2.1 抗感染药物选择 患者入院初期，依据肺炎或上呼吸道感染诊断和血象不高等特点进行经验性抗感染，给予克林霉素氯化钠注射液；同时考虑到如此集中发病，不能排除病毒引发，给予利巴韦林注射液。基于患者入院诊断和临床表现，并考虑到目前成人病毒性肺炎比例不断升高[5-6]，抗细菌和抗病毒同时进行。第二阶段患者诊断明确为麻疹合并肺炎或上呼吸道感染，因前期抗感染治疗使用克林霉素联合利巴韦林注射液有效，12例患者体温（63.16%）于第一阶段结束（8月23日）或之前恢复正常，3例体温于8月24日正常，1例于8月28日体温正常。第二阶段继续使用克林霉素2～8 d和利巴韦林注射液2～3 d，有2例发热出现反复延长使用3～5 d。平均使用抗感染药物时间为5～7 d。麻疹的治疗尚无特效的抗病毒药物，主要是以对症支持治疗为主，预防及治疗并发症。抗病毒药物、抗菌药物及免疫调节药物的应用能一定程度上缩短病程、减轻病情[1，4]。利巴韦林是一种广谱强效的抗病毒药物，对呼吸道合胞病毒、流感病毒、单纯疱疹病毒等均有一定的抑制作用。利巴韦林抗病毒疗效确切，其在麻疹的治疗中也有良好的应用效果[7]。麻疹病毒感染缺乏特异性的抗病毒治疗。在体外实验中，麻疹病毒对利巴韦林敏感[8]。克林霉素用于敏感的革兰阳性菌引起的呼吸道、关节和软组织、骨组织、胆道等感染和厌氧菌引起各种感染性疾病，其能增强机体的免疫功能，增强中性粒细胞的杀菌及吞噬功能。其代谢部位在患者肝脏，经胆汁、粪便或尿液排出体外，具有毒性低、不良反应少的优点[9]。基于上述原因，对于19例麻疹肺炎患者选择克林霉素和利巴韦林联合使用。

2.2 抗感染药物不良反应的监测 利巴韦林可抑制谷胱甘肽，损伤红细胞膜，使携氧的红细胞裂解，从而引起溶血性贫血。常见的不良反应包括白细胞减少、皮疹、腹泻、胃肠道不适、出血、疲倦、头痛、眩晕等，在临床应用时应注意观察不良反应，及时调整用药剂量。

盐酸克林霉素氯化钠注射液说明书中明确提及的不良反应包括胃肠道反应（恶心、呕吐、腹痛、腹泻等）、血液系统（白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少等）、过敏反应（皮疹、瘙痒等）、肝肾功能异常、静脉炎和其他反应。因有8例患者入院时已有白细胞数低的表现，因此在医嘱开具利巴韦林注射液时，药师对使用剂量进行了仔细核对，剂量0.3～0.4 g/d，控制在推荐剂量10 mg/kg以下；克林霉素用量1.2 g/d，分2次给予，符合说明书规定；跟踪每位患者的血象变化，8例入院前白细胞计数低（7例中性粒细胞减少）的患者在第一阶段结束时白细胞均增加至基本正常，第二阶段继续使用克林霉素和利巴韦林注射液4 d，白细胞计数正常；其余11例入院时白细胞正常的患者，在经历2个阶段的克林霉素注射液和利巴韦林注射液治疗后，白细胞数均未出现异常。可以初步排除克林霉素和利巴韦林导致白细胞降低，前期患者出现白细胞减少应该是麻疹病毒导致机体的反应。

第一阶段和第二阶段治疗均选用2种药物抗感染，患者用药时间6～10 d。因入院后出现皮疹10例，与2种药使用有时间相关性，药师给予高度关注，密切观察患者的皮疹进展和其他表现，在持续使用2种药物期间皮疹呈逐渐消褪趋势。可以初步认为患者皮疹是可能是疾病本身或其他药物造成的。

2.3 喜炎平注射液不良反应的监测 该药主要成分为穿心莲内酯总磺化物，具有清热解毒、止咳止痢的功效，用于支气管炎、扁桃体炎、细菌性痢疾等。近年来见有治疗儿童手足口病、联合阿奇霉素治疗支原体肺炎、慢性阻塞性肺疾病、社区获得性肺炎等报道[10-11]。该药说明书明确标注：“偶见皮疹、瘙痒、发热、寒战、疼痛、烦躁，罕见呼吸急促、紫绀、心悸、抽搐等”。其文献报道涉及上述表现[12]。第一阶段患者入院伊始治疗均选用喜炎平注射液，直至8月23日转出，诊断明确为麻疹合并肺炎，药师建议停用喜炎平注射液，医生采纳。因入院时间不一致，患者用药时间2～6 d。因入院后出现皮疹10例，与喜炎平注射液使用有时间相关性，药师给予高度关注，密切观察患者的其他表现，在停止喜炎平注射液2～7 d患者皮疹消褪。可以初步认为患者皮疹是由于疾病本身造成的，但仍提示对于发热、皮疹患者慎用此药。

2.4 并发症与肝功能损害 本次麻疹患者心肌酶异常17例（占89.47%），肝功能损害9例（占47.37%），消化道反应（腹泻、腹痛）2例（10.5%）。心肌酶异常和消化道反应与麻疹疾病密切相关。因药物对肝功能影响较大，参照WHO药物性肝损害分级标准，制定简易量表[13]，将肝损害分为：轻度，肝功能指标1或2项异常，ALT或AST不超过正常值上限2倍，或胆红素不超过正常值上限1.5倍；中度，肝功能指标介于轻度和重度之间，ALT在2～5倍正常值上限，或胆红素1.5～2.5倍正常值上限；重度，ALT或AST＞5倍正常值上限，或胆红素＞2.5倍正常值上限。入院时只有2例ALT略高（小于1.5倍正常值上限），其余17例患者ALT和AST均正常；只有最后入院的1例TBIL高于正常值上限2倍。19例患者在入院后出现轻度肝损害5例（占26.32%），中度4例（占21.05%），无重度肝功能损伤患者。均于第一阶段结束和出院前进行肝功能复查和保肝降酶药干预，发现入院后患者ALT升高多出现在第二阶段治疗开始，因肝功能指标波动在5倍正常值以下，继续药物治疗[14]，出院时复查肝功能，9例有肝损害的患者相关指标均恢复正常或趋于正常，应该是与麻疹疾病进展相关，并显示成人麻疹导致的肝损害程度较其他肝炎病毒导致的肝脏损害轻[6，15]。但不能除外药物性肝损害效应的叠加。

复方甘草酸苷具有抗炎、调节免疫、保护细胞膜、抑制病毒增殖、保护肝细胞等药理作用，临床主要应用于慢性肝病的治疗，改善肝功能异常。也用于治疗湿疹、皮肤炎、荨麻疹。体外实验证实甘草酸苷可抑制疱疹病毒等增殖，高剂量下对病毒有灭活作用。甘草酸苷可有效抑制局部炎性肿胀和过敏症状，减轻病毒血症，有效促进发热、皮疹等症状的消退，能有效提高患者自身免疫功能。对肺炎、脑炎、中毒性肝炎、中毒性心肌炎等合并症也有一定的抑制作用[16]。还原型谷胱甘肽是临床常用、疗效较肯定的药物，是维持细胞氧化还原状态最重要的因素，在维护肝细胞的正常结构，调节细胞坏死与凋亡之间的平衡发挥非常重要的作用[17]。治疗中14例（73.68%）使用还原型谷胱甘肽，平均使用（6.43±1.99）d；14例（73.68%）使用复方甘草酸苷，平均使用（4.71±1.90）d。2种药物联合使用12例，联用（4.71±1.90）d。患者均在出院时复查，相关指标恢复正常或改善。

此次群体发热患者经过治疗后全部痊愈出院，平均住院时间（12.84±1.77）d。笔者报道的19例发病在夏季，入院初期，药师起初的关注点放在群体发热患者入院后陆续出现皮疹与抗感染用药的关系。后来由于诊断明确，结合患者具体情况，初步判断皮疹和白细胞计数低可能是由于疾病本身造成，仍建议停止使用喜炎平注射液。在后续治疗中主要关注肝、肾功能和血象恢复情况，尤其是由于治疗用药利巴韦林和克林霉素对血液系统、肝肾功能的影响有明确证据。监测的难点和困惑在于麻疹患者由于疾病本身会造成皮疹和全身脏器的损害，与药物可能引发的不良反应难以区分[18]。患者经过药物治疗，出院时血象和肝肾功能基本恢复正常，1～4周后随访复查，患者完全恢复。

临床药师在此次群体发热患者药物治疗过程中，有以下收获：一是要有整体观。患者的异常表现与疾病本身、药物或其他因素可能均有关联，如何分辨哪个因素与之有相关性或因果关系是关键，笔者认为患者皮疹不能除外喜炎平注射液的影响，肝功能异常不能除外克林霉素注射液的影响；二是对于临床用药尤其是高警示药品或以往出现过不良反应的药品要给予高度关注，临床药师在实际工作中可为医师提供专业的药学服务和建议，让军地患者能享受到更为精准的药学服务。