新型口服抗凝药在治疗非瓣膜性房颤合并冠心病中的研究进展

钟禹成 祝睿锐 俞坤武 俞健 潘成梁 蔡一帆 曾秋棠

心房颤动(简称房颤)是目前临床上最常见的心律失常之一，其发病率随着年龄增长而增加。与51～60岁人群比较，71～80岁人群房颤的发病率增加5倍，80岁以上的高龄老人房颤的发病率增加6倍。我国房颤患病率为0.77%，80岁以上人群房颤患病率达30%以上，推测我国目前约有1 000万房颤患者[1]。近年来，房颤合并冠心病的发病率也逐渐增加,全球注册研究GARFIELD研究中国亚组的数据显示，我国32.4%的房颤患者合并冠心病，10%～25%冠心病患者同时伴有房颤，其中经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后患者中房颤的比例为5%～7%[2]。众所周知，血栓栓塞性并发症是房颤致死、致残的主要原因之一，而心房血栓与冠状动脉内血栓形成机制不同，前者血栓形成中纤维蛋白聚集起主要作用，后者血栓形成中血小板聚集起重要作用，因此房颤合并冠心病患者的抗栓治疗应兼顾抗凝和抗血小板聚集治疗。WORST研究结果显示，维生素K拮抗剂华法林与双联抗血小板聚集药物联合使用增加了患者的出血风险[3]。越来越多的临床研究结果发现，新型口服抗凝药(NOAC)应用于房颤合并冠心病患者的抗凝治疗具有更高的安全性，使我们对房颤合并冠心病患者的抗凝治疗有了新的认识和进展，各国指南也相继推荐NOAC应用于房颤合并冠心病的抗凝治疗[4-6]，现综述如下。

一、NOAC

NOAC因其口服吸收快、药物和食物相互作用小、无需常规监测凝血指标且具有良好的耐受性和安全性等优势，成为临床研究的焦点。NOAC主要包括两大类：一类是直接凝血酶抑制剂(DTI)，其主要通过特异性抑制凝血酶的活性，达到阻止纤维蛋白原分解为纤维蛋白，切断“凝血瀑布”的最后通路，如达比加群酯；另一类是直接Ⅹa因子抑制剂，其在内、外源性凝血途径共同通路的起始处抑制组织因子介导的凝血酶生成，从而起到抗凝作用，如利伐沙班、艾多沙班、阿哌沙班。

1.达比加群酯:达比加群酯为小分子前体药物，属于直接、非肽类、可逆的凝血酶抑制剂，口服经胃肠吸收后在血浆和肝脏经酯酶催化水解转化为具有直接抗凝血活性的达比加群，后者以浓度依赖方式特异性阻断凝血酶(Ⅱa因子)活性。其不仅可与游离型Ⅱa因子结合，还可与血栓结合型Ⅱa因子结合，阻断纤维蛋白原分解为纤维蛋白，从而达到阻断凝血途径的最后步骤，防止血栓形成[7-9]。

RE-DUAL PCI试验[10]是一项多中心、开放标签、前瞻性、随机、盲终点设计研究，旨在评估达比加群酯双联治疗与华法林三联治疗的疗效和安全性，该研究于PCI术后120 h内纳入2 725例行PCI的非瓣膜房颤患者并随机分为3组：达比加群酯110 mg组(达比加群酯110 mg每日2次+P2Y12抑制剂)、达比加群酯150 mg组(达比加群酯150 mg每日2次+P2Y12抑制剂)及华法林[国际标准化比值(INR)2～3]+P2Y12抑制剂+阿司匹林组，所有患者中最小疗程为6个月，最大疗程为30个月，平均随访14个月，主要终点是国际血栓与止血学会(ISTH)定义的大出血或临床相关非大出血(CRNM)，关键次要终点是死亡、血栓栓塞事件(心肌梗死、卒中、全身性栓塞)及非计划内血运重建的复合终点。结果显示，在安全性方面,达比加群酯110 mg组显著降低ISTH大出血和CRNM的发生率达48%，达比加群酯150 mg组显著降低ISTH大出血和CRNM的发生率达28%，同时达比加群酯110 mg组和达比加群酯150 mg组发生颅内出血事件更少，且其疗效均不劣于华法林三联治疗组。亚组结果分析显示，达比加群酯联合P2Y12抑制剂(替格瑞洛)并未增加ISTH大出血和CRNM。此外，目前正在进行COACH-AF PCI研究，旨在研究非瓣膜性房颤(NVAF)患者PCI术后优化抗栓治疗方案。该研究预计在全国纳入1 120例行PCI的非瓣膜性房颤患者，于PCI术后120 h内随机分为两组：达比加群酯110 mg每日2次+氯吡格雷+阿司匹林及华法林+氯吡格雷+阿司匹林。三联治疗1个月后停用阿司匹林，随后双联抗栓治疗至6个月。主要终点是首次发生美国出血学术研究会(BARC)定义2～5级的临床相关出血的时间，预计研究结果于2021年公布。期待这一结果的公布能给患者提供更多切实可靠的证据。

达比加群酯于2012年获美国食品药品监督管理局认可，并进入临床应用于NVAF患者的抗凝治疗，2013年正式进入我国临床。2020年7月发布的《冠心病合并心房颤动患者抗栓管理中国专家共识》[11]推荐，在房颤合并急性冠脉综合征(ACS)和(或)PCI患者中，对于高缺血风险、低出血风险的人群，给予达比加群酯110 mg每日2次+双联抗血小板聚集治疗(DAPT)1个月后，改为达比加群酯110 mg每日2次+P2Y12抑制剂治疗至12个月，随后改为达比加群酯110 mg每日2次；对于低缺血、高出血风险的人群，围手术期给予达比加群酯110 mg每日2次+DAPT，出院后改为达比加群酯110 mg每日2次+P2Y12抑制剂治疗至6个月，随后改为达比加群酯110 mg每日2次。在房颤合并稳定性冠心病(CCS)患者中，对于高缺血风险、低出血风险的人群，给予达比加群酯110 mg每日2次+阿司匹林75～100 mg/d(或氯吡格雷75 mg/d);对于低缺血风险、高出血风险的人群，给予达比加群酯110 mg每日2次。建议P2Y12抑制剂首选氯吡格雷。而对于年龄>75岁、肌酐清除率为30～50 ml/min的患者，推荐使用小剂量达比加群酯；肌酐清除率<30 ml/min时，则禁用该药。

2.利伐沙班:利伐沙班具有高度选择性，可竞争性地与Ⅹa因子的相关靶点结合，呈剂量依赖性地抑制Ⅹa因子的表达并降低凝血酶原活性，促进凝血酶原时间延长，以阻断凝血酶生成及血栓形成。口服生物利用度高达80%～100%，2～4 h达到峰浓度，通过肝肾双通道排泄，半衰期为7～12 h。肝、肾功能不全患者慎用，严重肝、肾衰竭者禁用。

PIONEER AF-PCI研究[12]是一项开放标签、随机、对照的Ⅲb期安全性研究，比较了两种利伐沙班治疗方案与标准治疗方案对接受PCI术的NVAF患者的疗效及安全性。该研究纳入2 124例接受PCI术的阵发性、持续性或永久性NVAF患者，按1∶1∶1随机分为3组，分别给予：利伐沙班15 mg每日1次+氯吡格雷75 mg/d治疗12个月；利伐沙班2.5 mg每日2次+氯吡格雷75 mg/d+阿司匹林75～100 mg每日1次；常规治疗组方案为维生素K拮抗剂(VKA)(INR控制在2.0～3.0)+氯吡格雷75 mg/d+阿司匹林75～100 mg每日1次；所有患者均随访12个月。研究的主要终点为心肌梗死溶栓试验(TIMI)大出血、需要治疗的出血和小出血；次要终点为心血管死亡、心肌梗死、卒中和支架内血栓。研究结果显示，两组利伐沙班的疗效不劣于华法林三联治疗；安全性方面，两组利伐沙班均优于华法林三联治疗，且两组利伐沙班治疗方案均可以减少全因再住院率。

AFIRE是首个在CCS合并房颤患者中进行的随机对照试验(RCT)[13]，为一项多中心、前瞻性、随机、开放标签、平行组研究，共纳入2 236例CCS合并房颤患者,随机分为利伐沙班单药治疗组和利伐沙班联合单一抗血小板聚集治疗组，中位治疗时间为23.0个月，中位随访时间为24.1个月，主要疗效终点为卒中、体循环栓塞、心肌梗死、需血运重建的不稳定性心绞痛或全因死亡的复合终点，主要安全性终点为ISTH定义的大出血。结果显示，对于CCS合并房颤患者，利伐沙班单药的疗效不劣于双联治疗，但利伐沙班单药治疗显著降低了41%的大出血风险。

利伐沙班于2009年6月在中国正式上市，至今已经在全球50多个国家上市。2020年欧洲心脏病学会(ESC)房颤诊断和管理指南[14]推荐，对于房颤合并ACS/PCI的高缺血风险、低出血风险患者，术后推荐短期(<1周)三联治疗，即利伐沙班2.5 mg每日2次+DAPT，之后推荐使用15 mg利伐沙班联合P2Y12抑制剂双联治疗，1年后推荐利伐沙班20 mg每日1次(肌酐清除率为15～49 ml/min时15 mg每日1次)单药抗凝治疗；对于低缺血风险、高出血风险(HAS-BLEED评分≥3分)患者推荐起始利伐沙班15 mg每日1次联合P2Y12抑制剂双联治疗至少6个月，之后根据血栓风险评估，若为高缺血风险，延长DAPT至1年，之后利伐沙班20 mg每日1次(肌酐清除率为15～49 ml/min时15 mg每日1次)单药治疗，若低缺血风险则利伐沙班20 mg每日1次(肌酐清除率为15～49 ml/min时15 mg每日1次)单药长期治疗；对于房颤合并CCS患者，若行PCI，则推荐利伐沙班15 mg每日1次+抗血小板聚集治疗6个月，之后长期维持口服抗凝药(OAC)单药治疗。若不行PCI，则推荐利伐沙班20 mg每日1次(肌酐清除率为15～49 ml/min时15 mg每日1次)单药长期抗凝治疗。P2Y12抑制剂建议首选氯吡格雷。

3.阿哌沙班：阿哌沙班是一种强效、可逆、直接、高选择性Ⅹa因子活性位点抑制剂，其抗血栓活性不依赖抗凝血酶Ⅲ，可抑制游离及与血栓结合的Ⅹa因子，并降低凝血酶原活性，抑制凝血酶生成及血栓形成。阿哌沙班口服生物利用度超过50%，约25%经肾脏排泄，药物主要以原型存在于血液中，半衰期为12 h[15]。

AUGUSTUS研究[16]是一项大型、前瞻性、多中心的随机化研究，旨在比较阿哌沙班与华法林及P2Y12单抗与DAPT的安全性。该研究纳入4 614例药物或PCI治疗的ACS或择期PCI术后14 d内且计划使用至少6个月的P2Y12受体拮抗剂的成年NVAF患者。研究采用2×2析因设计：阿哌沙班5 mg每日2次+P2Y12抑制剂+阿司匹林、阿哌沙班5 mg每日2次+P2Y12抑制剂+安慰剂[若符合以下3条中至少2条，则改为2.5 mg每日2次：年龄≥80岁；体重≤60 kg，或血清肌酐≥1.5 mg/dl(133 μmol/L)]及华法林+P2Y12抑制剂+阿司匹林、华法林+P2Y12抑制剂+安慰剂。随访周期为6个月，主要终点为ISTH大出血或CRNM，关键次要终点为全因死亡及全因住院治疗构成的复合终点，其他次要终点为死亡、心肌梗死、卒中、支架内血栓形成、紧急血运重建和住院治疗构成的复合终点。结果显示，阿哌沙班双联治疗较华法林三联治疗显著降低了31%的ISTH大出血或CRNM风险，同时降低了17%的死亡和住院风险的复合终点，死亡和缺血事件的复合终点与华法林三联治疗相当。

2019 ESC慢性冠脉综合征诊疗指南[17]推荐，对于房颤合并PCI术后患者的抗栓治疗，若适合NOAC的患者，相比VKA，建议优先使用阿哌沙班5 mg每日2次联合抗血小板聚集治疗(Ⅰ类推荐，A类证据)。然而，2013年阿哌沙班在中国上市，主要适用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者预防静脉血栓栓塞事件(VTE)，尚未批准用于NVAF卒中预防。

4.艾多沙班：艾多沙班为继达比加群酯、利伐沙班和阿哌沙班之后第4个被FDA批准的NOAC。作为Ⅹa因子抑制剂家族成员之一，其抗凝效果具有可逆性，呈剂量依赖性，单一高效，单靶点直接、可逆、治疗窗宽，具有良好的疗效与安全性。口服生物利用度约为62%，1.5 h即可达到血药浓度峰值，绝大部分通过肝、肾脏代谢，半衰期为10～14 h[18-19]。

ENTRUST-AF PCI试验[20]是一项多中心、开放标签、随机、对照研究，旨在评估艾多沙班双联治疗与华法林三联治疗的疗效和安全性。该研究纳入1 506例行PCI术的NVAF患者，PCI术后4 h～5 d 1∶1随机分为两组，分别给予：艾多沙班60 mg每日1次+P2Y12抑制剂组及华法林+P2Y12抑制剂+阿司匹林(100 mg每日1次)组，中位随访时间为364天。主要终点为从随机分组至随访12个月是否发生ISTH定义的大出血或CRNM，主要有效性终点为由心血管死亡、卒中、体循环栓塞、心肌梗死和确诊的支架内血栓形成组成的复合终点。结果显示，艾多沙班双联治疗组的安全性不劣于华法林三联治疗组，且其疗效与华法林三联治疗组相当。华法林三联治疗组INR<2的患者比例分别为随机分组时94%、2～7 d 69%、8～14 d 42%。对主要出血终点以14天为界标进行的Landmark分析结果显示，治疗效应存在清晰的异质性标志(P<0.000 1)，随机入选14 d后，艾多沙班双联治疗组较华法林三联治疗组主要出血终点风险显著降低32%(HR=0.68，P<0.000 1)。

艾多沙班于2013年获批用于NVAF卒中/体循环栓塞预防和深静脉血栓栓塞及肺栓塞的治疗及复发预防；2015年分别在美国和欧盟上市，2018年正式进入我国临床。2020年7月发表的《冠心病合并心房颤动患者抗栓管理中国专家共识》[11]推荐，对于NVAF合并ACS或PCI患者，艾多沙班的常规剂量为60 mg每日1次,对于肌酐清除率为15～50 ml/min、体重≤60 kg或合并使用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂(GPI)的患者应减量至30 mg每日1次。

二、NOAC的局限性

NOAC大多经肝、肾代谢，因此对于肝、肾功能不全患者具有一定的肝、肾毒性，易导致药物蓄积，增加出血风险，这些患者需要减量用药，并监测凝血功能和肝、肾功能。此外，对于用药过量或导致出血并发症处理较难，目前临床上仅达比加群酯有特异性逆转剂[21]，但其价格昂贵，而其他NOAC尚无特效的拮抗剂[22]。迄今为止，各大指南并未明确提出优先或更倾向于使用何种抗凝药物，尚需进行大量循证医学研究探讨。

三、小结

对于具有抗凝指征的NVAF合并冠心病患者，需根据冠心病发病的不同阶段，联合应用抗凝和抗血小板聚集药物，无论何种情况，抗凝治疗需贯穿始终。华法林作为传统常用抗凝药物，价格便宜，疗效可靠，但因具有易受药物、食物的影响和易导致出血等不足，需要定期检测INR，从而导致患者依从性差[23]。RE-DUAL PCI研究、PIONEER AF-PC研究、AUGUSTUS研究和ENTRUST-AF PCI研究均证实NOAC在预防房颤合并冠心病患者血栓栓塞性疾病的有效性方面不劣于华法林，且安全性方面显著优于华法林；此外，具有很少与其他药物和食物有相互影响、用药过程中无需监测等优点。2020年《ESC房颤诊断和管理指南》推荐，对于房颤合并ACS、CCS和(或)PCI患者，若符合NOAC的使用条件，选用NOAC优于华法林，用于与抗血小板聚集药物联合治疗(Ⅰ类推荐，A类证据)。目前虽然NOAC正改变着房颤合并冠心病患者预防血栓事件的传统观念，为临床抗凝治疗开辟了新方法，NOAC尚存在或多或少的不足，如各类抗凝药物没有明确的效果评价、缺乏有效监测抗凝效果的方法及没有理想的特异性拮抗剂(仅达比加群酯临床有拮抗剂可用)，因此仍需要进一步，积累更多的临床用药经验。相信在不久的将来，随着大量实验和临床研究的进行，NOAC会逐步成为房颤合并冠心病患者的一线抗凝药物。