Graves病131碘治疗后甲状腺淋巴瘤一例

陈国兰 张魁星 张瑶 朱延华

患者，女，68岁，因“发现颈部增粗9年，头晕、乏力6月”于2018年10月就诊于中山大学附属第三医院内分泌科。患者9年前发现颈部较平时稍增粗，无特殊不适，未予注意。半年后颈部明显增粗，伴活动后心悸，于2010年2月至外院就诊，完善相关检查后诊断为“甲状腺功能亢进症(简称甲亢)、Graves病(GD)”，予以131碘(131I)治疗。1年后患者出现乏力、水肿、体重增加，就诊于中山大学附属第三医院，诊断为“原发性甲状腺功能减退症(简称甲减)”，服用优甲乐50 μg每日1次替代治疗。2013年11月患者突发右颈部肿物，起初无疼痛、声音嘶哑及呼吸困难等不适，未予注意。后颈部肿物逐渐长大，自感呼吸困难，2014年5月于外院行甲状腺超声检查示双叶甲状腺病变，考虑甲状腺腺瘤；颈部CT检查结果示甲状腺右叶较大肿物，不除外甲状腺癌可能。遂行甲状腺右叶+峡部切除术+右颈清扫术+右侧Ⅵ区淋巴结清扫术+右侧喉返神经探查术。术后病理检查结果示：(甲状腺肿物)镜下：甲状腺组织中见核大、核仁明显的淋巴细胞弥漫浸润，核分裂象易见，并见多量核碎屑；甲状腺组织被破坏，病变旁甲状腺组织萎缩伴滤泡上皮嗜酸性变。免疫组化结果示：瘤细胞：LCA(+)、CD20(+)、Pax-5(+)、CD10(+)、Bcl-6(+)、Mum-1(部分+)、Bcl-2(-)、Ki-76(80%+)、CD2(-)、CD3(-)、CD23(少量+)、CyclinD1(-)、Vim(+)、EBERs(-)；滤泡上皮细胞：CK19(+)、TPO(+)、CD56(+)、MC(-)、Gal-3(-)、TTF1(+)、CK5/6(-)、CK7(+)、CK(+)。结合免疫组化结果，诊断为弥漫大B细胞性淋巴瘤[生化中心B细胞型(GCB)]；肿瘤组织浸润至甲状腺外纤维组织。该患者最终诊断为甲状腺淋巴瘤(弥漫大B细胞性淋巴瘤)，术后未进行放化疗，每年随访一次，未再复发。近6个月患者感头晕、乏力明显，遂就诊于中山大学附属第三医院。既往史：9年前因“右下龈癌”于外院行手术治疗；7年前因“左乳腺肿物”于外院行手术治疗，病理检查结果为良性。体格检查：T 36.7 ℃，P 75次/分，R 18次/分，Bp 104/73 mmHg。颈部可见一长约5cm手术瘢痕，甲状腺未触及，心肺听诊无明显异常，双下肢无水肿。辅助检查：甲状腺功能：促甲状腺激素(TSH)100.00 μIU/ml(0.35～4.94 μIU/ml，括号内为正常参考值范围，以下相同)，游离三碘甲腺原氨酸(FT3)2.22 pmol/L(2.43～6.01 pmol/L)，游离甲状腺素(FT4)9.01 pmol/L(9.01～19.05 pmol/L)，甲状腺球蛋白(Tg)0.11 ng/ml(<4.11 ng/ml)，甲状旁腺激素(PTH)及促甲状腺激素受体抗体(TRAb)均正常。糖链抗原(CA)199、CA 153及CA 125均正常。甲状腺超声检查结果示：甲状腺右叶及峡部切除术后，残余甲状腺实质回声增粗减低，呈弥漫性病变声像，内未见明显占位病变，双侧颈部未见明显肿大淋巴结；双侧乳腺超声检查未见明显异常，双侧腋窝未见明显肿大淋巴结。诊断为原发性甲减，予优甲乐100 μg每日1次替代治疗，患者头晕、乏力有所缓解。

讨 论

原发性甲状腺淋巴瘤(PTL)是指原发于甲状腺内淋巴组织的恶性肿瘤,较为罕见,约占淋巴瘤的0.5%。大多数甲状腺淋巴瘤为非霍奇金淋巴瘤(NHL)，约占所有甲状腺癌的1.3%～2.5%[1]。其临床表现为颈前肿块短期内明显增大，可伴有气管压迫症状甚至呼吸困难，偶可侵犯喉返神经，引起声音嘶哑及局部疼痛，易威胁生命，早期识别很重要。GD是甲亢的最常见原因[2]，而131I是治疗GD的主要方法[3]。

PTL主要多见于中老年女性，平均发病年龄为59～65岁。PTL的病因尚不确定，多认为与桥本病和免疫缺陷有关，有研究发现PTL来源于桥本病的活跃淋巴细胞，因而认为桥本病可能是PTL的前期病变[4-5]。GD与PTL的关系尚不明确，PTL合并GD的报道少见[6]，我们建议伴明显甲状腺肿大的甲亢应该仔细检查有无原发性甲状腺淋巴瘤。

131I治疗GD具有快速简便、不良反应少、治疗效果好等优点，在美国等欧美国家已成为大多数GD成人患者的首选治疗手段,在我国的应用也越来越广泛，与此同时也有研究发现131I具有潜在致癌性。Lima等[7]报道了1例32岁甲亢女性患者在接受131I治疗4年后发现甲状腺滤泡状癌，甲状腺实质内的滤泡间结缔组织增多，大多数滤泡的大小正常，有中等数量的不典型、增大、奇异深染的细胞核。其他的滤泡萎缩变小，上皮扁平，胶质致密深染。以上这些甲状腺实质改变为经过辐射后的反应。电离辐射，包括131I在内，有显著的致染色体畸变的效应，有时与恶性肿瘤的发生相关。Granter等[8]对3例应用131I治疗甲亢发生甲状腺结节患者的的结节细胞学标本进行研究发现，2例标本具有大而奇异的核深染细胞，核中有粗染色质和突出的核仁，而这些均为恶性肿瘤指征，尤其是未分化癌。这些奇异的核改变在其中1个病例中呈分散性，而在另1个病例为局灶存在；第3例患者的细胞学则呈现为乳头状癌的改变；随访3例患者均为良性病变。Gronich等[9]利用Clalit医疗保健数据库进行了一项回顾性队列研究，共纳入16 637例于2012～2015年新诊断的甲亢成年患者，在进行单因素和多因素分析时，131I治疗并未增加整体恶性肿瘤的患病风险。但敏感性分析结果显示，在接受131I后的第一次随访期间(最多为4.2年)，恶性肿瘤的患病风险有所增加。在单因素分析中，放射性碘暴露与NHL风险增加之间存在相关性，但在多因素分析中风险增加不显著。除了131I治疗后发生甲状腺癌的报道，亦有在131I治疗后发生急性白血病的病例，但较为少见。Laurenti等[10]报道了2例患者在接受131I治疗甲亢和甲状腺癌后出现急性髓系白血病(AML)。其中一例45岁患者在接受131I治疗甲亢14个月后发展成为AML(FAB M2)；另一例44岁难治性甲状腺癌患者，在第一次接受131I治疗甲状腺癌8年后发展为AML(FAB M6)。本例患者在接受131I治疗甲亢3年后发现甲状腺弥漫大B细胞性淋巴瘤。两项来自瑞典的大型回顾性研究发现，131I可导致慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和非CLL的发生率增加，但并不是一项显著的危险因素。尽管有少量数据提示儿童GD甲亢患者在131I治疗后可能罹患甲状腺癌，但颈部外照射诱发甲状腺癌的风险在<5岁的儿童中最高，随年龄增长风险下降[11]，因此认为目前用于治疗的131I剂量不会增加儿童尤其是>5岁患儿罹患甲状腺癌的风险。也有研究报道甲状腺淋巴瘤可能与接受核辐射有关[12-13]。

总之，由于131I疗法在治疗甲亢和甲状腺癌方面的益处已得到证实，且131I在非恶性甲状腺疾病中的使用正在增加，因此有必要对接受131I治疗的患者定期进行甲状腺超声检查，对甲状腺明显肿大的患者更应及时行甲状腺组织病理检查，尽早发现相关的恶性肿瘤。