心房颤动抗凝治疗的研究进展

杨波

心房颤动(简称房颤)是临床管理中最常见的心律失常之一，老年患者高发。最新的调查数据显示，在全球不同的国家及地区，经年龄和性别标化的房颤患病率可相差12倍，北美、欧洲、东南亚和中国的患病率较高[1]。据统计，成年人房颤的患病率为2%～4%，房颤患病率随年龄增长不断增高[2]。流行病学调查结果显示，我国35岁以上成年人群的房颤患病率为0.71%，75岁以上高龄人群的患病率高达2.35%[3]。中国即将迈入中度老龄化社会，随着老龄化加剧及房颤诊断、筛查手段的改进，我国房颤发病率可能逐年升高，患者、医生和医疗保健系统均面临沉重负担。房颤患者有较高的血栓栓塞性疾病发生风险，约1/3的缺血性卒中归因于房颤导致的血栓栓塞[4]。血栓栓塞并发症严重影响房颤患者的健康，是其致死、致残的主要原因。研究显示，房颤患者死于心血管疾病的风险较普通人增加5倍，缺血性卒中(7.8%)是房颤最常见的死亡原因[5]。此外，房颤与多种形式的痴呆独立相关，对患者的认知功能及生活质量造成严重影响[6-7]。

重视房颤患者的血栓栓塞风险，根据卒中风险评估后行抗凝治疗是房颤治疗的重中之重。在欧洲心脏病学会(ESC)与欧洲心胸外科学会(EACTS)共同制定的《2020 ESC房颤管理指南》中，提倡使用“ABC”整体管理路径实施对患者的管理，该路径简化了跨医疗级别和不同专业间房颤的综合管理，从而有助于降低房颤患者的死亡率、节约健康相关支出[8]。“ABC”整体管理路径中的A即为抗凝/预防卒中，除低风险患者外，其余患者均应口服抗凝药物。虽然我国房颤患者出院处方中抗凝药物的比例有小幅提升(2018年56.7%比2017年53.9%，P<0.05)，但总体比例仍远低于美国等发达国家[9]。本文就近年来房颤抗凝治疗中的血栓栓塞风险及出血风险评估、常用抗凝药物、特殊人群、合并用药及用药监测、抗凝出血处理等问题进行综述，以期帮助临床医生更全面地认识房颤抗凝治疗中的相关知识。

一、血栓栓塞风险及出血风险评估

基于卒中危险因素的CHA2DS2-VASc评分系统常用于房颤患者血栓栓塞的风险评估[10]。《2020 ESC房颤管理指南》更新了CHA2DS2-VASc评分指标，其中C为充血性心力衰竭/左心室功能障碍/肥厚性心肌病(2020年新增)；H为高血压；A为年龄≥75岁(2分)；D为糖尿病；S为脑卒中/短暂性脑缺血发作/血栓栓塞病史(2分)；V为经冠状动脉造影确诊的冠心病(2020年新增)/既往心肌梗死/外周血管病/主动脉斑块；A为年龄65～74岁；Sc为女性。对于CHA2DS2-VASc评分≥2分的男性及CHA2DS2-VASc评分≥3分的女性房颤患者推荐使用口服抗凝药物(OAC)预防卒中(ⅠA级推荐)，对于CHA2DS2-VASc评分为1分的男性及2分的女性房颤患者可考虑使用OAC预防卒中(Ⅱa级推荐)[8]。简化的CHA2DS2-VA评分可指导房颤患者使用口服抗凝药物的初步决策，但不考虑性别因素可能会低估女性房颤患者的卒中风险[11]。

抗凝治疗虽有助于预防血栓栓塞事件的发生，但客观上仍存在一定的出血风险，治疗前应评估患者的潜在出血风险。HAS-BLED评分[高血压、肝肾功能损害、卒中、出血史、国际标准化比值(INR)波动、年龄>65岁、药物/过量饮酒]有助于预防房颤患者可干预的出血风险因素[12]。因出血风险处于动态变化中，关注出血风险曲线变化更有助于预测重大出血事件。《2020 ESC房颤管理指南》指出，在没有OAC绝对禁忌证的情况下，估计的出血风险本身不能指导OAC预防卒中的治疗决策[8]。

二、常用抗凝药物

维生素K拮抗剂(VKA)是房颤抗凝治疗中常用的传统抗凝药物。近年来，利伐沙班等非维生素K拮抗剂新型口服抗凝药(NOAC)相继出现，其凭借良好的疗效及更少的不良反应为房颤患者提供了更多的选择。

1.VKA

VKA的代表药物为华法林，能够抑制维生素K依赖的凝血因子Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa在肝脏合成。与安慰剂组相比，华法林能够将房颤患者的卒中风险降低64%，对于中重度二尖瓣狭窄/机械心脏瓣膜植入的房颤患者，VKA仍是目前唯一被推荐的OAC[8]。但因不同个体的有效剂量相差较大、药效易受多种食物及药物影响及治疗窗较窄等问题，VKA的实际临床应用受到诸多限制。在使用过程中，需频繁监测INR进而对VKA的剂量进行调整，患者依从性较差[13]。在我国，部分房颤患者因对监测INR依从性不良或不具有规律检测INR的条件而拒绝服用华法林[9]。

2.NOAC

NOAC主要包括直接凝血酶抑制剂(达比加群酯)及利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班等直接Ⅹa因子抑制剂。NOAC克服了传统口服抗凝药物的弊端，具有安全性及特异性高、起效快、与其他药物及食物的相互作用较小、无需监测INR等优点。近年来随着临床证据的积累，NOAC在国内外房颤治疗指南中的地位不断提升[8,14-15]。

近期发表的一项Meta分析比较了NOAC与华法林在亚洲房颤患者中的疗效差异，基于随机对照研究数据的研究结果显示，NOAC组患者的卒中/全身性栓塞风险(RR=0.73，95%CI0.59～0.90)、全因死亡风险(RR=0.83，95%CI0.73～0.95)、大出血风险(RR=0.59，95%CI0.48～0.72)及颅内出血风险(RR=0.36，95%CI0.0.26～0.49)较华法林组均显著降低；基于真实世界研究数据的研究结果还显示，与华法林比较，NOAC的胃肠道出血风险更低(RR=0.65，95%CI0.51～0.84)[16]。Chan等[17]的Meta分析结果与其一致，在亚洲非瓣膜性房颤患者的卒中预防中，NOAC较华法林具有更好的疗效及安全性。一项针对NOAC长期抗凝治疗心血管安全性的Meta分析共纳入28项随机对照研究，包括196 761例非瓣膜性房颤、静脉血栓栓塞或冠心病高风险患者，结果显示，利伐沙班、阿哌沙班和VKA分别较达比加群酯降低31%、24%、19%的心肌梗死发生风险。在长期抗凝治疗中将心肌梗死发生风险作为考虑因素时，利伐沙班作为首选治疗的概率(61.8%)最高[18]。

三、特殊人群的抗凝治疗

年龄是房颤发生的独立危险因素，老年患者房颤高发[19]。老年患者通常因糖尿病、高血压、肝肾功能不全等伴随疾病，需多重用药，抗凝治疗策略更为复杂。同时，与年轻患者比较，老年患者发生缺血和出血事件的风险更高，在临床制订治疗决策时更应充分平衡缺血与出血风险，以实现临床净获益。在老年房颤患者抗凝治疗药物选择方面，NOAC优于华法林[15]。Meta分析结果显示，在年龄≥75岁的老年房颤患者的房颤治疗中，NOAC的抗凝效果优于华法林(RR=0.83，P=0.04)，NOAC组老年患者的全因死亡风险较华法林组显著降低(RR=0.93，P=0.04)，在中度肾功能受损的老年患者中，低剂量的NOAC大出血风险与华法林相当[20]。与华法林比较，NOAC显示出更好的疗效和同等的安全性。对995例年龄≥80岁使用利伐沙班的非瓣膜房颤患者随访1年的结果显示，与来自同中心接受VKA治疗的老年房颤患者比较，利伐沙班组患者的大出血(HR=0.54，95%CI0.38～0.78)和颅内出血(HR=0.36，95%CI0.17～0.76)的发生率显著降低，缺血性卒中和死亡风险与VKA相当[21]。

慢性肾脏病(CKD)与房颤的风险增加相关，房颤与CKD通常并存[22]。对于大多数合并CKD的房颤患者，常需接受华法林或NOAC终身抗凝治疗。Yao等[23]的研究结果显示，与华法林比较，使用NOAC(如利伐沙班)的房颤患者肾小球滤过率下降≥30%、血清肌酐水平加倍及急性肾损伤的风险更低。对于轻中度CKD[肌酐清除率为30～49 ml/min]的患者，NOAC与华法林的安全性和疗效与无CKD的患者相似。对于严重CKD患者，Coleman等[24]的研究结果显示，在4～5期CKD或接受血液透析的房颤患者中，利伐沙班的大出血风险较华法林低32%。另外，不同NOAC的肾脏清除率不同，房颤合并CKD的患者应结合肌酐消除率选择合适的药物和剂量。

既往有卒中史的房颤患者发生缺血事件的风险增加。Meta分析结果显示，低剂量的NOAC与华法林的抗凝疗效相似，但NOAC的大出血风险(RR=0.58，95%CI0.48～0.71)及全因死亡风险(RR=0.76，95%CI0.66～0.88)较华法林显著降低[25]。对于ROCKET AF卒中亚组研究的分析结果显示，在既往有卒中/短暂性脑缺血发作史的非瓣膜性房颤患者中，利伐沙班与华法林在卒中/全身性栓塞及临床相关出血方面的事件数量相近[26]。

在房颤合并冠心病的患者中，NOAC联合P2Y12抑制剂可减少房颤合并急性冠脉综合征和(或)经皮冠状动脉介入治疗患者大出血和颅内出血的风险；对于房颤合并稳定性冠心病的患者，指南推荐应用卒中预防剂量的OAC单药治疗，对于适合NOAC的患者，与VKA相比更推荐NOAC。

房颤患者尽早开始抗凝治疗可能对维持其认知功能具有重要意义。既往的回顾性研究结果显示，接受抗凝治疗房颤患者的痴呆患病风险较基线时未接受抗凝治疗的患者降低29%(HR=0.71，95%CI0.68～0.74)[27]。Kim等[28]的研究结果显示，在接受不同OAC治疗的房颤患者中，与华法林比较，接受NOAC治疗的患者发生卒中/痴呆的风险更低(HR=0.78，95%CI0.68～0.90)。该研究结果还显示，相较于达比加群酯，利伐沙班与痴呆风险降低相关(HR=0.83，95%CI0.74～0.92)。

四、合并用药及用药监测

VKA因治疗窗窄、易受食物及药物的影响，常需监测抗凝强度。在抗凝强度为INR 2.0～3.0时，VKA预防卒中的效果最佳。使用VKA时，应根据INR调整剂量，在合并较多用药时，可适当增加监测频率。NOAC的药物相互作用较少，有较宽的治疗窗，通常无需常规监测凝血功能。房颤患者因合并症通常需同时使用OAC和抗血小板聚集药物。有研究结果显示，NOAC+抗血小板聚集药物合并用药与VKA+抗血小板聚集药物合并用药的胃肠道出血风险相似，但NOAC+抗血小板聚集药物合并用药的颅内出血风险(HR=0.46，95%CI0.24～0.91)和其他大出血风险(HR=0.68，95%CI0.51～0.91)显著降低[29]。NOAC应避免与CYP3A4和P-糖蛋白(P-gp)抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、利托那韦)合用，以免增加出血风险。与CYP3A4及P-gp强诱导剂(如利福平、苯妥英、苯巴比妥或圣约翰草)合用时，可使NOAC暴露量降低，应谨慎使用。

五、抗凝治疗期间出血的处理

对于服用OAC引起的出血，应评估患者的出血部位、出血严重程度及最后一次OAC使用时间，同时应注意患者是否同时使用其他抗栓药物及其他影响出血风险(如摄入酒精、肾功能)的因素[8]。对于轻微出血事件可采用机械压迫止血或小手术等支持治疗。中度出血事件的治疗可能需要输血和补液，中度以上出血应停用抗凝药物。严重或危及生命的出血需立即逆转OAC的抗凝作用。服用VKA的患者首选推荐输注凝血酶原复合物(PCC)进行治疗，其次可选择输注新鲜冰冻血浆。服用NOAC的患者应给予特异性拮抗剂，依达赛珠单抗能够快速逆转达比加群酯的抗凝作用，改良重组人Ⅹa Andexanet α则能够逆转利伐沙班等直接Ⅹa因子抑制剂的抗凝作用[30]。在特异性拮抗剂无法获取的情况下，可考虑PCC或活化凝血酶原复合物(aPCC)。

六、小结

《2020 ESC房颤管理指南》指出，有房颤和卒中危险因素的患者需使用OAC进行预防，对于符合NOAC适应证的患者中，NOAC优于VKA。与VKA比较，NOAC用药过程中具有无需常规监测凝血功能及出血风险低等优势，患者依从性更好。对于接受VKA治疗且INR达标时间短(<70%)的患者，在确保依从性和持久性的情况下建议改用NOAC。随着NOAC抗凝时代的到来，在未来房颤患者的抗凝治疗中，应充分考量患者卒中及出血风险，结合患者偏好，使抗凝治疗获益最大化。