左心耳封堵治疗的现状与展望

王光记 刘育 黄鹤

心房颤动(简称房颤)是临床上一种常见的心律失常。卒中是房颤常见且最严重的并发症，未行抗凝治疗的患者卒中的年发生率约为5%[1]。与非房颤相关卒中比较，房颤相关卒中通常具有更高的致死率和致残率[2]。影像学检查结果证实左心耳是房颤患者血栓栓塞最常见的发生部位，经皮左心耳封堵治疗目前已成为非瓣膜性房颤患者预防卒中的一种重要策略。现对左心耳封堵的现状和展望作一综述。

一、左心耳封堵预防血栓栓塞事件的临床证据

目前临床上使用的左心耳封堵装置主要包括Watchman、Amplatzer Cardiac Plug(ACP)和LAmbre。PROTECT AF和PREVAIL研究的5年长期随访结果证实Watchamn左心耳封堵预防卒中效果与华法林相当，但左心耳封堵在降低大出血事件，尤其是出血性卒中/致死性卒中方面更有优势，可使此类事件的发生率降低55%[3]。此外，PROTECT AF和PREVAIL研究5年随访的临床净获益分析结果显示，早期华法林临床净获益优于左心耳封堵，但1～2年后左心耳封堵的临床净获益优于华法林[4]。Watchman上市后的首个真实世界临床研究结果证实即使由无手术经验的新手操作，左心耳封堵治疗仍具有较高的手术成功率和较低的并发症发生率[5]。真实世界中的EWOLUTION注册研究纳入全球47个中心的1 025例患者，其1年的随访研究结果证实Watchman左心耳封堵器具有较高的植入成功率和封堵成功率，其预防缺血性卒中是安全有效的[6]。EWOLUTION研究2年的随访结果进一步证实行左心耳封堵的患者缺血性卒中和大出血发生率分别降低83%和46%[7]。美国左心耳封堵数据库的两项研究CAP和CAP2分别纳入了566、578例患者，随访时间分别为50.1、50.2个月，两项研究的手术成功率相似，均为94%。有研究证实Watchman左心耳封堵预防房颤相关卒中具有较高的长期安全性和有效性[8]。一项纳入13 627例65岁以上行Watchman左心耳封堵患者的研究结果显示，出院180天内患者因缺血性卒中或短暂脑缺血发作再入院率为1.2%，缺血性卒中事件的发生率比预期值下降60%以上[9]。WASP研究纳入201例东南亚及澳大利亚等地区9个中心行Watchman左心耳封堵的患者，其中53%患者来自亚洲国家，结果证实左心耳封堵器手术植入成功率为98.5%，围术期并发症发生率为3.0%。两年的随访研究结果显示缺血性卒中和大出血事件发生率比预期值分别降低了77%和49%[10]。一项回顾性研究纳入了国内多个中心的658例行Watchman左心耳封堵的患者，结果显示封堵器植入成功率为97.7%，手术并发症发生率为0.6%，研究证实中国房颤患者左心耳封堵成功率较高，且并发症的发生率较低[11]。美国国家心血管数据注册中心的研究纳入美国495家医院的1 318名医生在2016年1月～2018年12月完成的38 158例行左心耳封堵的患者，结果证实尽管参与研究的患者年龄较大、合并症较多，但院内主要不良事件的发生率仍较低[12]。

一项关于ACP左心耳封堵器的多中心研究共纳入22个中心的1 047例患者，结果显示手术成功率为97.3%，围术期主要不良事件发生率为4.97%，平均随访13个月的结果证实ACP左心耳封堵对房颤相关血栓栓塞事件具有良好的预防效果[13]。另一项全球多中心研究共纳入1 088例高卒中和高出血风险的房颤患者，结果显示Amplatzer Amulet封堵器(第二代ACP封堵器)植入成功率为99.1%，围术期主要不良事件的发生率为4.0%，其1年的随访结果证实缺血性卒中的发生率为2.9%；2年的随访结果证实缺血性卒中的发生风险较预期风险降低了67%[14-15]。

一项前瞻性多中心的临床研究共纳入国内12个中心、153例CHADS2评分≥1分的非瓣膜性房颤患者，结果显示LAmbre左心耳封堵器植入成功率为99.4%，围术期严重并发症发生率为3.3%，随访1年缺血性卒中的发生率较预期风险值降低了80%，证实LAmbre左心耳封堵在预防卒中方面具有良好的安全性和有效性[16]。LAmbre左心耳封堵器在欧洲临床研究纳入了德国两家中心的60例房颤患者，结果显示60例患者全部成功植入LAmbre左心耳封堵器，围术期不良事件的发生率为6.7%，其中3.3%的不良事件与程序相关。1年的随访结果证实短暂脑缺血发作的发生率为1.6%，小出血事件的发生率为5%，证实LAmbre左心耳封堵在预防卒中和出血事件方面具有较高的植入成功率和良好的中期效果[17]。

新型口服抗凝药是目前非瓣膜房颤患者预防血栓栓塞事件的优选。PRAGUE-17研究证实对于高卒中和高出血风险的房颤患者，左心耳封堵在预防房颤相关的卒中方面与新型口服抗凝药相当[18]。此外，一项纳入87 831例房颤患者的Meta分析结果也表明左心耳封堵在预防血栓栓塞事件方面不劣于新型口服抗凝药[19]。

二、左心耳封堵预防血栓栓塞的专家共识

2018年中华医学会心电生理和起搏分会、中国医师协会心律学专业委员会联合发布的《心房颤动：目前的认识和治疗建议-2018》、2019年中华医学会心电生理和起搏分会、中国医师协会心律学专业委员会、心房颤动防治专家工作委员会、左心耳封堵工作委员会联合发布的《左心耳干预预防心房颤动患者血栓栓塞事件：目前的认识和建议(2019)》均建议对CHA2DS2-VASc评分≥2分(女性≥3分)的非瓣膜性房颤患者，当同时具有下列情况之一时，可考虑进行左心耳封堵：(1)不适合长期口服抗凝药物；(2)长期规范抗凝治疗的基础上仍发生血栓栓塞事件；(3)HAS-BLED评分≥3分。推荐级别为Ⅱa类[20-21]。2019年中华医学会心血管病学分会、中华心血管病杂志编辑委员会发布的《中国左心耳封堵预防心房颤动卒中专家共识(2019)》指出以下两类患者适合行左心耳封堵：(1)CHA2DS2-VASc评分≥2分(女性≥3分)，对长期服用抗凝药物有禁忌证，但能耐受短期(2～4周)单药抗凝或双联抗血小板聚集药物治疗者；(2)具有较高的卒中风险，口服抗凝药物期间曾发生致命性或无法/难以止血的出血事件者(如脑出血/脊髓出血，严重胃肠道、呼吸道、泌尿道出血等)[22]。2019年欧洲心律协会(EHRA)/欧洲心血管介入协会(EAPCI)发布的指南共识强调超早期预防对左心耳封堵患者的获益。该指南指出对于CHA2DS2-VASc评分≥2分(女性≥3分)的非瓣膜性房颤患者，需预防卒中和血栓栓塞事件的发生。同时该指南对左心耳封堵手术过程进行了细化，对术中使用的器械、影像学评估方法和手术技巧均给出具体的介绍和建议[23]。2019年美国心脏协会(AHA)、美国心脏病学会(ACC)联合美国心律学会(HRS)发布的房颤管理指南指出具有高卒中风险且不适合行长期抗凝治疗的房颤患者可考虑行左心耳封堵术(Ⅱb类推荐)[24]。2020年欧洲心脏病学会(ESC)/欧洲心胸外科协会(EACTS)发布的指南指出房颤患者如既往有危及生命的出血事件且原因不可逆等抗凝治疗禁忌证，可考虑行左心耳封堵预防卒中(Ⅱb类推荐)[25]。

三、左心耳封堵在中国的进展

2013年珠海房颤高峰论谈上，黄从新教授等介绍了左心耳干预在房颤治疗中的作用。同年，国内多家医院开始开展左心耳封堵术。截止2019年，我国行左心耳封堵的患者数量已超过6 000例，开展左心耳封堵的医疗机构已遍及全国31省市，中国目前已成为全球第二大左心耳封堵国家。

中国房颤中心数据库一项研究纳入国内175家医院的2 001例患者，结果显示我国左心耳封堵器使用最多的为Watchman(63.8%)，其次为LAmbre(25.4%)。中国左心耳封堵术的适应证把握较严格，成功率高(98.9%)，严重并发症的发生率较低[26]。此外，中国房颤中心数据库1年的随访结果显示，左心耳封堵可改善房颤患者的左心室舒张末期内径和心功能[27]。

近年来，导管消融联合左心耳封堵，即房颤一站式治疗在临床上受到广泛关注。目前中国房颤患者一站式手术率达46.3%，国内术者在房颤一站式治疗方面积累了丰富的经验[26]。国内多中心的研究表明对于卒中高风险的房颤患者，导管消融联合左心耳封堵的一站式治疗具有良好的安全性和有效性；一站式手术不会增加手术并发症风险，但可提高患者窦性心律比例[26,28-32]。同时，2019年发布的左心耳封堵中国专家共识也对房颤一站式手术适应证、禁忌证和手术流程进行了介绍[21]。关于一站式手术策略目前有两种：先消融+后封堵和先封堵+后消融。目前的一站式研究结果均证实了两种手术的成功率与疗效不劣于单一左心耳封堵术，且两种手术策略对房颤患者的治疗均安全有效。但对于Watchman等“塞式”封堵器，先封堵后消融能减少装置周围残余分流的发生，对于ACP和LAmbre等“盖式”封堵器，建议采用先消融后封堵的手术策略，可避免封堵盘影响左肺静脉与左心耳嵴部的消融[33-34]。

目前国内在左心耳封堵器械研发方面进展迅速。2017年6月，中国深圳先健科技公司研发的LAmbre左心耳封堵器系统通过中国食品药品监督管理局(CFDA)批准于中国上市，目前其上市后的首个真实世界临床研究正在进行中。LACbes封堵器(中国上海普实医疗器械科技公司)和Lefort封堵器(中国上海形状记忆合金材料有限公司)也分别于2019年5月和2020年6月获CFDA批准于中国上市。此外，LEFTEAR(广东脉搏医疗科技有限公司)、LAMax(深圳科奕顿生物医疗科技有限公司)、SeaLATM(杭州诺茂医疗科技有限公司)等国产左心耳封堵器也正在进行上市前的临床研究。

四、左心耳封堵存在的问题及展望

左心耳封堵临床应用目前还存在一定的问题：(1)左心耳封堵器目前的种类较多，但大多数缺乏足够的循证医学证据。左心耳封堵已有的随机对照研究仅涉及Watchman封堵器，未来还需要更多类型左心耳封堵器的随机对照研究来证实其脑卒中高危患者中的疗效及安全性。(2)左心耳封堵术后抗栓方案仍不明确，Watchman封堵器植入术后一般45 d内口服抗凝药物，45 d后口服双联抗血小板聚集药物至术后6个月，之后长期服用阿司匹林[23]。ACP封堵器和LAmbre封堵器一般术后使用双联抗血小板聚集药物1～6个月，之后长期服用阿司匹林[21]。(3)左心耳封堵术后残余分流与血栓栓塞事件的关系目前尚未明确。既往研究结果提示左心耳封堵术后残余分流直径≤3 mm一般不需要特殊治疗，但直径>3 mm的残余分流是否增加卒中风险还需进一步研究。同时，装置相关的血栓与残余分流的关系及装置相关的血栓与血栓栓塞事件的关系还有待进一步明确。(4)房颤一站式治疗的适应证及长期安全性和有效性尚需进一步深化研究。(5)目前左心耳封堵与新型口服抗凝药直接对比的研究较少，左心耳封堵治疗是否优于新型口服抗凝药还有待进一步探讨。相信随着更多左心耳封堵的临床研究结果公布，以上问题将逐一解决。

总之，从现有的临床研究和实践来看，左心耳封堵可为高卒中风险的房颤患者预防卒中提供一种选择。随着封堵器械和封堵技术的改进，左心耳封堵在临床的应用范围会进一步扩大。