从微生态失衡角度阐释“无湿不成痹”理论——以类风湿关节炎为例

浙江中医药大学基础医学院 杭州 310053

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是以侵蚀性、对称性多关节炎为主要临床表现的慢性、全身性自身免疫性疾病，祖国医学将其归为“痹证”“历节病”范畴。痹证与“湿”关系密切，早在东汉时期张仲景提出“湿痹”的概念，后有上海市名中医史济柱明确提出“无湿不成痹，湿去痹自通”这一学术观点[1]。湿邪与微生态失衡息息相关，近几年诸多研究发现微生态失衡不仅是本病的重要表现，也可能是本病的触发因素之一[2-3]。本文将以RA为例，从微生态失衡角度阐释“无湿不成痹”理论，试用微生态学观点解释“湿”与痹证的关系，阐明其在痹证发生发展中的重要地位。

1 “无湿不成痹”理论阐述

秦汉时期，“无湿不成痹”理论萌芽。先秦荀况[4]《荀子·解蔽》曰：“伤于湿而痹。”汉朝许慎[5]《说文解字》云：“痹，湿病也。”《金匮要略》：“太阳病，关节疼痛而烦，脉沉而细者，此名湿痹。”[6]而后有医家从天人合一理论进一步阐述了因湿致痹的病机和特点。南宋陈言[7]《三因极一病证方论》曰：“夫湿者，在天为雨，在地为土，在人脏为脾；故湿喜归脾，脾虚喜中湿。故曰，湿流关节；中之，多使人胀；四肢关节，疼痛而烦。”明代朱橚[8]《普济方》曰：“湿伤肾不养肝，肝自生风，遂成风湿，流注四肢筋骨，或入左肩髃，肌肉疼痛，渐入左指中。”至近现代，诸多中医医家明确提出“无湿不成痹”理论[1，9-10]。

湿为有形之邪，外湿常与风邪、热邪或寒邪合病；内湿则常与痰浊、血瘀、热毒合病，虽致病因素众多，湿邪为痹证诸病因之首[11]。《素问·痹论》曰：“风寒湿三气杂至，合而为痹也。其风气胜者为行痹；寒气胜者为痛痹；湿气胜者为着痹也。”[12]元代朱震亨[13]《脉因证治》：“湿本重滞，三气致痹之原，或外兼他患有之。若舍此而能痹，未有也。”三邪之中，湿邪尤为关键。风邪易祛，寒邪易散，然湿为阴邪，其性黏滞，顽缠难解，若无湿邪，难以“合而为痹”，故可曰“无湿不成痹”也[14]。

痹证诸多特点均与“湿”有关。湿胜则肿，湿性重浊，在本病表现为关节肿胀、沉重；湿性趋下沉伏，故脉沉细或沉弱；湿性胶着黏滞，本病起病缓慢隐袭、迁延不愈、顽缠难解。湿邪在痹证的发病中起重要作用，并贯穿病程始终。湿阻中焦，气血生化无源，则卫外不固，腠理空疏，遇风寒湿邪杂至则同气相求，合而为痹。湿为阴邪，湿性黏滞，易停留于经络肌肉关节之中，起病之初见肢体关节肿胀，晨僵麻木，舌苔多腻；久则湿邪胶着成痰，气血停滞而成瘀，痰瘀互结，甚至酿成湿毒。湿痰瘀凝滞关节，则见关节肿痛变形，肢体畸形废用；聚于皮下则见肢体困重，或兼见痰核。“湿”贯穿痹证发生发展始终，故曰“无湿不成痹”。

2 湿邪致病特性与微生态失衡相关

人体微生态系统是一个多样的、复杂的有机整体，生理状态下，它能为不同菌群之间，菌群与宿主之间，菌群、宿主与环境之间提供物质、能量、信息等多条流通途径。微生态与机体形成了相互协调又相互制约的统一，即微生态的动态平衡，平衡被打破则可能致病，疾病又可进一步导致机体微生态的变化。适宜的湿度是微生物繁殖、传播、流行的必要条件，早有中医学者提出湿邪并非单指水湿，其本质包括需要一定湿度而生长繁殖的细菌[15]。

微生态失衡可影响人体局部正邪平衡、气血的运行、水谷精微的产生与消耗等，其病程缠绵不愈，发病形式多变，与湿邪致病特点多有相同之处。湿邪致病有黏滞不爽、趋下、病程缠绵之特点。湿阻中焦可致人舌苔厚腻、胃脘胀滞、大便溏滞不爽；湿趋于下可使人大便溏泻秽浊，或小便淋涩，或妇女带下湿浊；湿留于肌表可发湿疹等。此诸多表现皆与人体的微生态有密切关联，诸症状也与微生态失衡之表现具有相似性。现代研究通过分析湿证生物肠道微生态的变化[16]、中药治疗湿证前后肠道微生态的改变[17]，发现湿邪可破坏正常肠道微生态而使致病菌和共生菌的比例失调，致使湿证患者出现排便粘滞不爽、溏泄的症状。湿为长夏之主气，长夏是一年之中湿气最盛的季节，研究发现长夏时节机体免疫功能增强，空肠、回肠中白介素2（interleukin-2，IL-2）、IL-10含量明显高于其他季节，这可能是高湿环境使条件致病菌繁殖、机体免疫功能被激发所致的[18]。厚、滑、腻是湿证患者的主要舌苔，这类患者普遍存在舌部微生态异常，与正常人群相比，其舌苔菌群种类、数量显著增多，且与舌苔的厚腻程度相关[19]。亦有学者发现肠道微生态失衡可被应用于湿热动物模型的构建，有助于阐释中医湿证的生物学基础[20]。

3 微生态失衡是“无湿不成痹”的内在病理实质之一

口腔微生态失衡是“无湿不成痹”的内在病理实质之一。口腔微生态失衡与口腔疾病如牙周炎、龋齿等密切相关，同时还可能导致RA的发生[21]。临床研究发现长期处于RA活动期患者的牙周病发病率显著增加，且牙周病患者的RA发病率高于未患牙周病的人群[22]。位于口腔牙周的牙龈卟啉单胞菌、伴放线杆菌可能是RA自身免疫触发的感染因子。已有实验证实牙龈卟啉单胞菌感染导致的口腔微生态失衡可诱导RA发生[23]。牙龈卟啉单胞菌可以通过表达肽酰基精氨酸脱亚胺酶将α烯醇酶、纤维蛋白原瓜氨酸化，促进抗环胍氨酸肽抗体（antibodies to citrullinated protein antigens，ACPA）的产生[24]。伴放线放线杆菌通过分泌白细胞毒素A并在中性粒细胞膜中形成孔隙，导致中性粒细胞过度瓜氨酸化，这导致牙龈中瓜氨酸化自身抗原的释放[25]，亦可促使ACPA的生成。ACPA为RA最重要自身抗体之一，可介导机体自身免疫反应，诱导RA发生，促使RA的滑膜炎症与经典症状的产生。牙龈卟啉单胞菌、伴放线放线杆菌等致病微生物作为一种湿毒导致口腔微生态失衡，诱导RA的发生，并在RA的发展过程中起重要作用。

《素问·至真要大论》曰：“诸湿肿满，皆属于脾……土湿受邪，脾病生焉。”脾恶湿，湿伤脾，湿邪困脾，脾阳不振，脾主运化功能失常，三焦气机不畅。湿邪致病与中焦脾脏密切相关，而中焦脾脏之功能与肠道微生态息息相关，肠道微生态失衡是湿邪困脾的重要病理机制。肠道微生态极其复杂，与宿主的健康或疾病有着密切联系，肠道微生态除维护宿主的生理功能、维持免疫自稳外还能影响肠道以外的部位。脾虚、湿浊等因素可导致肠道微生态的改变，肠道微生态失衡可作为湿邪困脾的具体客观指标之一[26]。脾虚湿困贯穿RA疾病的始终，是RA的重要致病因素及机制。肠道微生态失衡亦是湿邪在RA发病过程中的内在机制。肠道微生态失衡引发粘膜免疫反应，刺激T、B细胞，是炎症性关节炎发展的关键[27]。RA患者普遍存在肠道微生态失衡现象[3]，其失衡程度与炎症指标及疾病活动度相关，且与口腔菌群具有一致性，治疗后肠道微生态失衡得到改善[3，28]。与口腔菌群类似，肠道微生态失衡所致的湿毒困脾可能是诱发RA的病理实质之一。

4 类风湿关节炎的湿证表现与微生态失衡密切相关

湿邪侵袭机体可表现为口腔、肠道微生态失衡。湿邪困脾，脾失健运，水谷精微物质难以消化吸收，则见食少纳呆、大便溏结不调等；脾在窍为口，脾虚湿盛患者多有口味异常，如口淡、口甜、口腻等，舌苔也多以厚、腻、滑苔为主。口腔微生态失衡是RA的湿证表现之一，与患者疾病活动度相关。吕军影[29]研究发现风湿热郁型RA患者的舌苔细菌总数较正常人群明显升高，与炎症指标如红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）呈正相关。类风湿关节炎患者肠道菌群数量减少，菌群结构丰富度降低[30]。湿邪侵袭机体可使患者的肠道微生态失调，破坏肠道生物屏障功能，降低生物拮抗作用和免疫抗病能力，使致病菌更易侵袭与定植，引起或加重腹泻，腹泻后又更进一步加重了菌群紊乱，形成恶性循环。

湿性趋下，易袭阴位，致病有涩滞、秽浊之特点。湿邪下注，可致小便淋涩、妇人带下秽浊等。泌尿道、生殖道微生态失衡是湿邪在RA发展过程中的常见表现。有研究发现RA伴尿路感染的发病率为30.7%，远高于普通人群，且处暑节气的发病率为二十四节气之首，占患者总数的10.8%[31]。处暑对应五行理论中的长夏，脾主长夏，脾虚湿盛，升清降浊功能紊乱，湿邪内生，阻滞气机，致膀胱气化不利，易发泌尿系统疾病。此外，处暑时节天气炎热多雨，湿热夹暑，病原菌更易繁殖，也易导致泌尿道微生态失衡。RA患者中尿路感染高发也可能与疾病导致的全身免疫功能紊乱有关。阴道与尿道pH值发生改变，尿道黏膜屏障功能降低，感染发生几率增高。湿邪下注，女性RA患者的阴道湿度增高，易导致生殖道微生态失衡，如支原体感染[32]、假丝酵母菌感染[33]等，可保护宿主免受病原微生物侵袭的乳酸杆菌明显减少[34]。RA合并念珠菌性外阴阴道炎（vulvovaginal candidiasis，VVC）的发病率明显高于正常人群，且易复发[35]。

5 结语

“无湿不成痹”，湿邪贯穿RA疾病过程始终，是痹证主要的致病因素之一，痹证患者也多有关节肿胀、舌苔厚腻等湿证表现。湿邪与机体的微生态息息相关，微生态失衡导致机体局部气血津液代谢失常，反之，湿邪侵袭机体亦能导致微生态失衡。此外，微生态失衡是湿邪致痹的内在病理实质之一，尤其是口腔微生态失衡可导致RA的发生。从微生态角度可以加深对“湿”与RA本质的理解，为RA的治疗带来更广阔的思路。