CLIPPERS综合征1例报告

蔡彤彤 黄应明 林麒 张玉虎

类固醇激素反应性慢性淋巴细胞性炎症伴脑桥血管周围强化症 （chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids，CLIPPERS）是一种在脑桥、中脑及小脑血管周围以淋巴细胞浸润为主、类固醇激素治疗有效的慢性炎性疾病，简称CLIPPERS综合征，临床上罕见。现报告汕头市中心医院神经内科2019年9月收治的一例CLIPPERS综合征患者，分析其临床表现、影像特征、诊疗情况，以期提高临床工作者对其认识，避免误诊及漏诊。

1 临床资料

患者男，18岁，因“头晕、行走不稳伴饮水呛咳 10 d”于2019年9月7日入院。患者于入院10 d前无明显诱因出现头晕、行走不稳，头晕呈持续性，与体位变化无关，伴有饮水呛咳、构音含糊、视物重影和旋转，恶心、呕吐数次非咖啡样胃内容物，无耳鸣耳聋，无肢体麻木，无大小便障碍，无视物缺损，无眼球疼痛及流泪，无口腔及生殖器溃疡，无大小便异常，体重无明显减轻，食欲睡眠欠佳。发病前无上呼吸道感染、腹泻及疫苗接种史。既往无吸烟饮酒史，无毒物接触史，无家族遗传病史及类似疾病。

入院查体：体温 36.7℃，脉搏 90次/min，呼吸 18次/min，血压 120 mmHg/70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心肺腹查体无特殊，神志清楚，精神疲乏，反应稍迟钝，眼球活动自如，双眼左右凝视可见粗大水平眼震，双侧瞳孔等圆等大，直径约 3 mm，对光反射灵敏，双侧鼻唇沟对称，悬雍垂居中，构音含糊，双侧软腭上提力弱，咽反射存在，伸舌居中，双下肢肌力5-级，双下肢肌张力折刀样增高，双侧指鼻试验、跟膝胫试验欠稳准，Romberg's征（+），深浅感觉检查无异常，双上肢腱反射 （++），双下肢腱反射（+++），左侧 Babinski's 征（+）、Chaddock's 征（+），右侧Babinski's征（±），脑膜刺激征阴性。

入院诊治：入院查血常规、尿常规、大便常规、血沉、肝肾功能、代谢八项、心肌酶、甲功、止凝血、传染病八项、肿瘤标志物、风湿三项、免疫五项、抗核抗体谱、抗心磷脂抗体、血管炎四项、甲状腺抗体三项均基本正常。腰穿穿刺：压力200 mmH2O、脑脊液常规检查、脑脊液生化组合、涂片找菌未见异常，脑脊液未见寡克隆区带。视觉诱发电位、体感诱发电位未见明显异常。胸部+全腹部CT：前上纵膈片状密度增高影，考虑未退化胸腺；余未见明显异常。头颅CTA：未见明显异常。2019年9月11日头颅MR平扫+增强+SWI：双侧额顶叶白质区、基底节区、丘脑、中脑、脑桥、桥小脑臂及小脑半球可见多发斑片状稍长T1、稍长T2信号，T2-FLAIR呈高信号，增强扫描呈斑点样强化，以双侧桥小脑臂及小脑半球病灶较明显，似“胡椒粉”样。所见脑内多发病灶，考虑炎症性改变可能，请结合临床，建议治疗后复查。入院后诊断考虑：CLIPPERS综合征，予激素冲击（甲强龙 500 mg×3 d，250 mg×3 d，120 mg×3 d）之后改为泼尼松60 mg治疗，同时予营养支持、抗眩晕、护胃、补钙、补钾等处理。患者症状好转，未诉头晕及饮水呛咳，行走稍有不稳，构音较前清晰，无恶心、呕吐。出院后患者继续服用泼尼松60 mg每天1次治疗，后逐渐减少至20 mg每天1次，2019年11月13日复查头颅MR平扫+增强+MRS：脑内多发病灶，较前有所减少，仍考虑炎症性改变，CLIPPERS综合征可能。随访过程中患者未出现新的病情变化，2020年5月14日再次复查头颅MR平扫+增强：脑内多发病灶，基本消退，考虑CLIPPES综合征。

2 讨论

CLIPPERS综合征于2010年由PITTOCK[1]首次描述，国内于2013年首次报告[2]，临床上表现为亚急性起病的脑干小脑症状，包括复视，构音障碍，面部感觉异常，眩晕，共济失调，眼球震颤，听力丧失，是一种罕见的以淋巴细胞浸润为主，类固醇激素治疗有效的中枢神经系统慢性炎性疾病，在MRI上表现为脑干小脑不均匀斑点状、小片状的异常信号影，增强扫描出现特征性影像表现“胡椒粉征”[3]。然而一些疾病的MRI表现可与CLIPPERS综合征相似，如多发性硬化[4]、淋巴瘤样肉芽肿[5]、中枢神经系统血管炎[6]、原发性中枢神经系统淋巴瘤[7]、脑动静脉瘘[8]等，被称为CLIPPERS mimics。本例患者无复发缓解、时间空间多发的临床特点，影像上未见垂直于侧脑室的多发斑片状脱髓鞘病变，不符合多发性硬化特点。淋巴瘤样肉芽肿多见于老年人，多系统受累，预后差，生存期短，本例患者为青年男性，随访9个月，呈现良性发展的过程，这与淋巴瘤样肉芽肿特点不相符。原发中枢神经系统血管炎主要侵犯脑膜及脑实质的中或小血管，典型表现为头痛、认知功能下降、局灶神经功能缺损，头颅血管检查可见多发的“串珠样”狭窄，这些特点都跟CLIPPERS综合征不同。中枢神经系统淋巴瘤病灶多发，边界不清，常沿着脑实质中线分布，MRI增强呈均匀性强化，有“缺口征”、“尖角征”等特征性表现，MRS Cho/NAA比值明显升高，对激素敏感性差，随访半年余来，患者无病情加重及影像恶化，多次MRI检查均不支持，基本排除中枢神经系统淋巴瘤。

图1 患者入院时头颅MRI影像学特征 1A:T2WI，1B：T1WI，1C：T2-FLAIR，1D、1E:三维容积增强。

图2 患者2个月后头颅MRI影像学特征 2A:T2WI，2B：T1WI，2C：T2-FLAIR，2D、2E:三维容积增强。

图3 患者8个月后头颅MRI影像学特征 3A:T3WI，3B：T1WI，3C：T3-FLAIR，3D、3E:三维容积增强。

2017年 TOBIN等[9]通过分析 35例疑似 CLIPPERS综合征患者的特征，从临床、影像和病理三个维度拟定了CLIPPERS综合征的诊断标准：①临床表现：亚急性的脑桥小脑功能障碍，对激素治疗敏感，并且缺乏可以更好解释临床症状的其他疾病。②MRI表现：增强扫描可见分布于脑桥小脑、病灶小于3 mm的多发均一强化结节，无环形强化和占位效应，经激素治疗后强化病灶有显著改善，并且T2序列上的异常信号不能明显超过增强序列，如果同时满足临床和MRI标准就可以诊断为很可能的CLIPPERS综合征。从临床症状、MRI表现和后续的随访看，我们的病例符合很可能的CLIPPERS综合征诊断。上文提及的脑动静脉瘘虽然影像上可见“胡椒粉征”，然而T2序列上的异常信号明显超过增强序列，同时增强扫描病灶大于3 mm，激素冲击治疗后病灶无明显减少，这提示在临床工作中诊断CLIPPERS综合征，我们除了观察有无典型的“胡椒粉征”外，还需追踪治疗反应、复查MRI方能进一步明确诊断，避免误诊。

CLIPPERS综合征的病理特征是以CD4+T淋巴细胞浸润为主的脑干和小脑血管周围炎症和广泛的脱髓鞘和轴索损害，但在高场强的7.0 T MRI及尸检病理发现除脑干小脑外存在广泛的血管周围炎症区域，包括幕上和颅神经根，尽管这些区域在3.0 T MRI显示正常[10]。在我们的病例中也有双侧额顶叶白质区、基底节区、丘脑等部位的受累，这提示病变可累及脑干小脑外中枢神经系统其他区域。

目前除糖皮质激素外没有任何药物被推荐于治疗CLIPPERS综合征，已报道的所有CLIPPERS综合征患者在20 mg/天以上的泼尼松维持治疗下，都没有观察到临床复发，甲氨蝶呤、环磷酰胺、羟氯喹等免疫抑制剂都是糖皮质激素维持治疗的有效补充[11]，有个案报告提示利妥昔单抗[12]、来氟米特[13]、干扰素[14]对CLIPPERS综合征有效并且副作用更小，遗憾的是，目前这些药物都没有随机对照研究来验证其安全性和有效性。

综上所述，CLIPPERS综合征作为一种罕见的中枢神经系统慢性炎症性疾病，临床工作者可能因为缺乏对它的认识而误诊漏诊，“胡椒粉”样强化是它特征性的影像改变，结合激素敏感、亚急性起病的脑干小脑症状特点可以识别及诊断，后续的随访和影像复查有助于帮助我们进一步与CLIPPERS mimics鉴别。20 mg以上的泼尼松维持治疗下没有观察到临床复发，除激素外，一些免疫抑制剂、生物制剂可能是潜在的有效安全补充。