三维斑点追踪技术评价奥氮平对精神分裂症患者左室收缩功能的影响

谢芳平 刘信铁 吴敏 江小英 黄悦琦 郑哲岚

精神分裂症是精神科常见临床综合征，病情反复迁延，需要长期药物治疗[1]。奥氮平是目前临床上广泛使用的第二代抗精神病药物，既往研究发现长期服用奥氮平会影响患者的心电活动和心脏功能[2-3]，而奥氮平对精神分裂症患者早期心脏功能的影响不明确。三维斑点追踪显像 （threedimensional speckle tracking imaging，3D-STI）技术是近几年发展起来的一项新技术，可从三维空间追踪回声斑点的运动轨迹，在更早期准确地评价心脏局部或整体功能[4]。本研究旨在运用3D-STI技术评价奥氮平对精神分裂症患者早期左室收缩功能的影响，为临床用药提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象选取2016年8月至2018年10月浙江大学医学院精神卫生中心杭州市第七人民医院精神科住院精神分裂症患者。纳入标准：①符合《中国精神障碍分类方案与诊断标准第3版》（Chinese Classification and Diagnostic Criteria of Mental Disorders，CCMD-3）精神分裂症的诊断标准[5]；②年龄20～60岁；③阳性与阴性症状量表（positive and negative symptom scale，PANSS） 评分≥60分，且病程≤1年；④未规律服用抗精神病药物；⑤患者及家属愿意配合相关检查和治疗方案。排除标准：①入组前4周内服用过或注射过抗精神病药物；②有自杀倾向或攻击行为者；③患有躯体疾病（包括糖尿病、高血压，以及心脏、肾上腺和甲状腺疾病等）；④酒精或药物依赖者；⑤妊娠或哺乳期妇女。共收集64例患者，脱落6例。最后共58例纳入分析，其中男41例，女 17例，年龄22～55 岁，平均（35.7±10.0）岁。

对照组来自健康体检志愿者。入组标准：①年龄20～60岁；②未患精神疾病，无精神疾病史。排除标准：①患有躯体疾病（包括糖尿病、高血压，以及心脏、肾上腺和甲状腺疾病等）；②超声心动图、心电图和心肌酶谱检查有异常者；③酒精或药物依赖者；④妊娠或哺乳期妇女。共收集64名对照，其中男50名，女14名，年龄22～55岁，平均（36.2± 9.5）岁。

所有参与者或其监护人签署知情同意书。本研究获得杭州市第七人民医院伦理委员会批准。

1.2 研究方法患者在治疗前和奥氮平治疗1年后均进行二维多普勒和3D-STI心脏超声检查，对照组仅进行一次心脏超声检查。

1.2.1 治疗方法 精神分裂症组患者使用奥氮平（商品名再普乐，美国礼来制药有限公司，5 mg/片）口服治疗，起始剂量5 mg/d，之后根据病情可增加到20 mg/d。入组时由精神科医师使用PANSS对症状进行评估。

1.2.2 二维超声心动图检查 选用配备有M5S二维超声探头 （频率 2～4 MHz， 帧频 60～90帧/s）和4V-D 三维超声探头（频率 1.5～4 MHz，帧频 25～40帧/s）的GE Vivid E9型彩色多普勒超声诊断仪。方法：嘱受检者左侧卧位，平静呼吸，先用S5-1探头进行常规超声心动图检查，测量左室舒张末期厚度（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、室间隔舒张末期厚度（interventricular septum，IVS）、左室后壁舒张末期厚度（left ventricular posterior wall diastolic dimension，LVPWD）、 左室舒张末期容积（left ventricular end diastolic volume，LVEDV）、左室收缩末期容积 （left ventricular end systolic volume，LVESV）和左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）。

1.2.3 3D-STI切换4V-D探头，取心尖四腔观后按“Full Volume”进入4D模式，调整图像至清晰显示心内膜边界，嘱受检者屏气，连续保存左室全容积的5个心动周期动态图像。动态图像导入Echo Pac工作站分析：显示心尖四腔、两腔、三腔切面及二尖瓣水平、乳头肌水平、心尖水平3个短轴切面，调整心内膜追踪线位置，使其与左室心内膜贴合后系统开始自动追踪分析，获取左室整体纵向应 变 （left ventricular globle longitudinal strain，LVGLS）、左室整体圆周应变（left ventricular global circumferential strain，LVGCS）、左室整体径向应变（left ventricular global radial strain，LVGRS）、 左室整体面积应变 （left ventricular global area strain，LVGAS）、LVEDV、LVESVLVEF 和左心室质量指数（left ventricular mass index，LVMI）参数。LVMI={0.8×10.4×[(IVSD+LVPWD+LVEDD）3-LVEDD3]+0.6}/体表面积。

1.2.4 重复性检验 随机选取20名受检者，由2名互不知情的熟练操作3D-STI技术和分析软件的超声医生进行LVGLS重复性检验，两者间的差异反映检测者间变异。再由其中1名医生于1周后进行重复测量，两次测量的差异反映检测者内的变异。变异=（两次测量的差值/两次测量的均值）×100%。

1.3 统计学方法应用SPSS 18.0进行统计分析。受试者年龄、体质指数、心率、血压及心脏超声参数用±s描述，两组间比较用独立样本t检验，精神分裂症组治疗前、后比较用配对t检验；性别比较用检验。入组时PANSS评分与治疗1年后LVGLS、LVGAS相关性用Pearson相关分析。检测者间及检测者内的一致性采用Bland-Altman分析。检验水准α=0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 两组基本情况精神分裂症组患者平均病程（8.5±1.7）月，奥氮平平均剂量（13.2±3.6）mg/d。与对照组相比，精神分裂症组性别、年龄、体质指数、心率、收缩压、舒张压和是否吸烟差异均无统计学意义（均 P＞0.05）。 见表 1。

2.2 心脏二维多普勒超声结果与对照组比较，精神分裂症组服用奥氮平前LVEDD、IVS、LVPWD、LVMI、LVEDV、LVESV和 LVEF测值差异均无统计学意义（均P＞0.05）。精神分裂症组与服用奥氮平前比较，服用奥氮平 1年后 LVEDD、IVS、LVPWD、LVMI、LVEDV 和 LVESV 增高，LVEF 降低，但差异无统计学意义（均P＞0.05）。见表2。

2.3 3D-STI测量结果与对照组相比，精神分裂症组患者服用奥氮平前LVGLS、LVGCS、LVGRS、LVGAS、LVEDV、LVESV和LVEF测值差异无统计学意义（均P＞0.05）。与服用奥氮平前比较，服用奥氮平 1 年后 LVGLS（t=-2.235，P=0.029）和LVGAS（t=-4.246，P＜0.001）测值均下降，差异有统计学意义（均 P＜0.05），LVGCS、LVGRS、LVEDV、LVESV和LVEF亦下降，但差异无统计学意义（均P＞0.05）。 见表 3。

表1 精神分裂症组和对照组人口学特征和临床资料

表2 精神分裂症组服药前、后及对照组常规超声心动图参数

表3 精神分裂症组服药前、后及对照组三维斑点追踪超声结果

2.4 精神症状与左室收缩功能相关性患者入组时PANSS评分与奥氮平治疗1年后LVGLS（r=-0.791，P=0.002）和 LVGAS（r=-0.648，P=0.037）呈负相关，PANSS 评分与 LVGRS、LVGCS、LVEDV、LVESV和LVEF无统计学相关性（均P＞0.05）。

2.5 重复性检验结果测量者内和测量者间的重复性检验结果见图1所示。LVGLS的观察者内平均差值为-0.0689（95%CI：-1.0848～0.9670），变异为1.04%±9.4%；观察者间平均差值为0.0436（95%CI：-1.0280～1.1152），变异为 1.7%±10.5%。

图1 LVGLS的Bland-Altman分析 A为测量者内一致性；B为测量者间一致性。

3 讨论

奥氮平是临床广泛使用的抗精神病药物，既往研究表明长期服用可以引起患者心脏电活动异常及心脏结构改变，导致心脏功能异常，特别是左室收缩功能下降[6]。此外，部分精神分裂症患者无法准确描述心脏的异常情况，因此早期客观地评价奥氮平对精神分裂症患者左室收缩功能的影响具有重要临床意义。3D-STI通过对心肌回声斑在复杂三维空间上运动进行追踪，实时反映心肌的运动轨迹，比常规超声心动图更精确地反映心肌运动变化，能早期、准确、客观地发现心脏功能异常，特别是左心室的收缩功能异常[7]。

本研究发现，精神分裂症组患者服用奥氮平前，3D-STI测值与对照组相比无明显差异，提示精神分裂症本身对心脏影响不大。RUPPERT等[8]研究也发现精神分裂症患者早期心脏结构和功能与健康人群无明显差异。本研究中，与治疗前比较，精神分裂症患者服用奥氮平1年后常规二维超声参数测值无明显差异，3D-STI参数LVGLS和LVGAS测值均明显下降，而其他参数测值无明显差异，提示服用奥氮平1年可以引起左室收缩功能轻度下降，3D-STI较常规超声检查敏感性更高。STROUP等[9]运用二维超声观察奥氮平对心脏结构和功能的影响，结果发现精神分裂症患者服用奥氮平10年后心脏结构出现明显异常，心脏收缩功能明显下降。本研究结果与其一致，且本研究中患者使用奥氮平治疗仅1年，使用3D-STI能更早期发现奥氮平对心脏功能的影响。

心脏的心肌纤维从内向外分为纵向纤维、环形纤维、斜行纤维三层排列，产生纵向运动、圆周运动和径向运动三个主要运动方向。LVGLS反映纵向纤维的纵向运动，该纤维对缺血的耐受性差，心肌缺血时首先受累。LVGAS通过面积变化反映纵向运动和圆周运动的变化，纵向纤维在面积变化中的比重较大，故LVGAS受缺血影响亦较大。因此LVGLS和LVGAS常用于早期评价心肌损害。奥氮平可引起心脏节律异常，表现为ST-T压低等[10]。其机制为奥氮平抑制心肌细胞膜的Na+-K+-ATP酶，抑制心肌细胞收缩，心室收缩功能下降[11]。奥氮平具有抗胆碱作用，表现出心率增快，心肌耗氧量增加，心肌相对缺血[12]。奥氮平还可引起体重增加、胰岛素抵抗、血脂增高等代谢紊乱，增加心肌缺血风险[13]。以上原因可能导致服用奥氮平1年后患者LVGLS和LVGAS下降，左心室收缩功能轻度下降，但因服用药物时间短，故其他3D-STI参数测值未见明显降低。此外，也不能完全排除精神分裂症患者不良饮食行为、活动量少和吸烟等生活方式在LVGLS和LVGAS即左心室收缩功能下降方面的作用。

PANSS评分反映精神分裂症患者临床症状的严重程度，一般症状越严重，使用的药物剂量也越大，这样可能会导致药物的心脏副作用越明显。LUNG等[14]亦研究发现，奥氮平剂量越大、使用时间越长，心脏损伤越明显，表现为心功能明显下降。本研究相关性分析发现，入组时PANSS评分与服用奥氮平 1年后 LVGLS和 LVGAS负相关，而PANSS 评 分 与 LVGCS、LVGRS、LVEDV、LVESV和LVEF无统计学相关性，原因可能为服用药物时间较短，这些指标变化尚不明显。

本研究的不足之处在于样本量偏小，为单中心研究，且奥氮平使用的时间较短。

总之，本研究显示精神分裂症患者服用奥氮平1年后，患者左室收缩功能轻度下降，3D-STI能早期发现左室收缩功能的异常，指导临床医生使用药物。