双相障碍躁狂发作患者皮层抑制功能改变☆

陈珊 唐莺莹 王继军 钱禛颖 盛建华

双相障碍致残率高、复发率高，对社会造成重大疾病负担[1-2]。其致病机制复杂，目前尚无明确定论，不少临床研究表明γ-氨基丁酸（gammaaminobutyric acid，GABA）介导的皮层抑制（cortical inhibition，CI）功能障碍在双相障碍病理中起重要作用[3-7]。利用单脉冲或成对经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）作用于初级运动皮层，同时记录肌电信号，可以检测CI功能水平，反映大脑皮层兴奋性或抑制性功能[3，8]，帮助探索神经精神疾病的病理生理机制及评估临床疗效[9-11]。现有研究显示，双相障碍患者存在不同程度的CI功能损伤，但总体研究证据不足[3]，尤其相对抑郁患者，躁狂患者的相关研究更少，且结果不一[3，12-13]。因此，本研究通过TMS技术检测躁狂患者的CI功能，为探索抑制性神经通路异常在躁狂发作病理机制中所起作用提供研究证据。

1 对象与方法

1.1 研究对象患者组来源于2017年7月至2018年9月上海市精神卫生中心的住院患者。入组标准：①符合 《精神障碍诊断与统计手册第5版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders， 5th Edition，DSM-5）双相障碍躁狂发作诊断标准；②18～55岁，性别不限；③初中及以上文化程度；④杨氏躁狂评定量表 （Young mania rating scale，YMRS）评分≥10分。排除标准：①曾患或共病DSM-5轴I中其他精神疾病；②共病神经系统疾病，近1月头部外伤史，或患有其他重大躯体疾病；③酒精成瘾或其他物质依赖者；④妊娠、哺乳期妇女。共收集21例躁狂患者，根据是否合并使用传统心境稳定剂（mood stabilizers，MS）将躁狂患者组分成未使用MS患者组 （单用非典型抗精神病药）及合并使用MS患者组（非典型抗精神病药合并丙戊酸盐或碳酸锂）两个亚组。

健康对照由社会广告招募而来。入组标准：①18～55岁，性别不限；②初中及以上文化程度；③不患有躯体疾病，未在服用任何药物；④无精神疾病史或精神疾病家族史。排除标准：①近1月头部外伤史；②酒精成瘾或其他物质依赖者；③妊娠、哺乳期妇女。共收集19名健康对照。

本研究经上海市精神卫生中心伦理委员会审核批准后开展。所有受试者由本人或家属签署知情同意书。

1.2 TMS技术检测CI功能采用Magpro X100经颅磁治疗仪（丹麦MagVenture公司）对被试施加TMS刺激，使用Keypoint肌电诱发电位仪 （丹麦MagVenture公司）测量CI功能相关指标。本研究中所有被试都为右利手，TMS刺激部位为左侧运动皮层。测量指标包括：反映兴奋性的指标，静息运动阈值（resting motor threshold，RMT）和皮质间易化（intra-cortical facilitation，ICF）；反映抑制性的指标，皮质静息期（cortical silent period，CSP）和短间隔皮层间抑制 （short-interval cortical inhibition，SICI）。每种指标重复测量10次，取平均值作为最终取值。

RMT定义为能够引起运动诱发电位（motor evoked potential，MEP）波幅≥0.05 mV 的最小刺激强度，RMT越小，代表皮层兴奋性越高。测量方法：患者坐于椅子上，全身肌肉放松，操作者将“8”字形线圈中心置于被试左侧头部初级运动皮层并施加TMS刺激，右侧外展拇短肌（abductor pollicis brevis，APB）位置放置表面肌电电极，连接肌电诱发电位仪记录MEP。刺激强度从最大输出强度的25%开始逐渐增加，直到10次刺激中至少有5次在肌电图上记录到MEP波幅≥0.05 mV，此时的输出强度百分比值即为RMT值[4]。

CSP的测量方法：首先指导被试用右拇指尽力掐右小指，记录下此时右侧APB最大收缩强度下的“最大波幅”，然后完全放松拇指，再慢慢用力，使其MEP波幅保持在20%的最大波幅，该状态下对被试的左侧运动皮层施以120%RMT强度的单脉冲TMS刺激[3]，从MEP开始到自主性肌电活动恢复的间隔时间记录为CSP[12]（图1A）。CSP持续越长，代表抑制性越强。

SICI和ICF均采用成对脉冲的TMS刺激测量，分别反映不同时间间隔成对刺激下的皮质间抑制作用及易化作用。第一个TMS脉冲为条件刺激，强度设置为80%RMT，为阈下刺激；第二个TMS脉冲为阈上的测试刺激，刺激强度为1 mV电位刺激阈值，定义为能在10次刺激中至少产生5次以上1 mV波幅MEP的最小刺激强度。当两个TMS脉冲间采用短间隔（3 ms）时，测试刺激诱发的MEP被抑制，抑制后的条件刺激MEP波幅与非条件刺激MEP波幅的比值定义为SICI[14]（图1B）。同理，当两个TMS脉冲间为长间隔（10 ms）时，条件刺激对测试刺激有易化作用，易化后的条件刺激MEP波幅与非条件刺激MEP波幅的比值定义为 ICF[14]（图 1C）。

图1 CI功能部分指标肌电信号图示例 TS，测试刺激（testing stimulus）；CS，条件刺激（conditioned stimulus）。

1.3 统计学方法采用SPSS 24进行统计分析。组间性别分布比较用检验。两组之间年龄、疾病亚组的氯丙嗪当量[15]比较运用独立样本t检验，三组之间RMT及CSP比较用单因素方差分析，用最小显著差异法（LSD）进行两两比较。受教育年限、病程、YMRS评分、SICI及ICF非正态分布，用中位数（下四分位数，上四分位数）描述，两组间比较运用Mann-Whitney U检验，三组间比较用Kruskal-Walls检验，两两比较用Mann-Whitney U检验。检验水准α=0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 人口学及临床资料三组受试者年龄、性别、受教育年限的差别均无统计学意义（P＞0.05）。两个躁狂亚组之间YMRS评分、病程及非典型抗精神病药的氯丙嗪当量无统计学差异（P＞0.05）。见表1。

2.2 CI功能三组被试RMT存在统计学差异 （F=4.156，P=0.024）。其中未使用MS组患者RMT低于使用 MS 组患者（P=0.011）和对照（P=0.017），使用MS组与对照组之间无统计学差异 （P=0.641）。见表 2。

表1 躁狂患者组与对照组人口学及临床资料

表2 躁狂患者组与对照组CI指标

三组被试 CSP（P=0.068）、ICF（P=0.182）差异无统计学意义，见表2。

3 讨论

大脑正常功能维持需要依赖兴奋性神经元和抑制性神经元的协同和平衡。大脑中的兴奋性神经元主要是谷氨酸能神经元，而抑制性神经元主要为GABA能中间神经元。抑制性神经元虽然相对数量较少，但在维持正常脑功能中起着不可或缺的作用[16]。GABA介导的CI功能障碍可能是躁狂发作潜在病理机制之一[6]，本研究通过TMS技术测定并比较躁狂发作患者和健康对照的CI指标，发现躁狂患者的CI功能存在缺陷，而使用MS可能会对躁狂患者的CI功能产生一定影响。

RMT是对皮质脊髓兴奋性的整体测量，反映神经元细胞膜轴突和突触连接的兴奋性，主要取决于谷氨酸能神经元的功能[17]。本研究发现，未使用MS的躁狂患者RMT明显低于健康对照，提示躁狂患者的整体皮层兴奋性增高，而在使用MS的躁狂患者RMT与健康对照无明显差异，使用MS可能部分改善躁狂患者的皮层兴奋性异常，与既往部分研究结果相符合[5]。并且临床研究发现物理干预能够增加RMT，降低皮层兴奋性，并有效缓解躁狂症状[18]。但也有研究认为躁狂患者的RMT与健康对照无差异[4]，或者躁狂患者的RMT在经药物治疗后反而下降[12]。总体上关于躁狂患者RMT的研究较少，且异质性高，尚需要进一步深入研究。

本研究发现未使用MS的躁狂患者SICI明显下降，提示躁狂患者存在GABA-A受体的功能障碍[3]，与既往的研究结果一致[4，12]。 但 SICI还会受到其他因素影响，如实施刺激的强度和双脉冲刺激时间间隔[8，19-20]，以及脑内 GABA[6]、多巴胺、去甲肾上腺素等神经递质水平[21]等，因此SICI降低不能简单概括为GABAA功能缺陷，需要更深入研究。CSP是指在适度的肌肉紧张状态下，肌肉恢复兴奋性所需要的时长，反映肌肉兴奋性被抑制的程度，主要受GABAB受体调控[3，8]。有研究者认为GABAB受体过度激活与躁狂症状的发生有关[12，22]。本研究中，使用MS的躁狂患者CSP较健康对照组略高，推测躁狂患者的GABAB受体功能有可能存在损伤，但可能因样本量小等原因，该差异没有统计学意义，需要在今后扩大样本量，完善研究设计来进一步验证。综合本研究SICI和CSP结果来看，躁狂患者的GABAA、GABAB两种受体均可能存在功能缺陷，这与既往部分研究的结果相契合[12，23]，但还需更大样本的研究来验证。

ICF反映皮质间的易化作用，有研究认为ICF主要取决于谷氨酸受体功能，但潜在机制尚未明确[8]，也有研究认为ICF由兴奋性神经元和抑制性神经元之间的平衡共同介导[3]。本研究中未能发现躁狂患者和健康对照之间的ICF存在显著性差异，与既往研究结果一致[4，13，23]。

综上所述，躁狂患者CI功能障碍可能是其潜在的病理生理机制，这与躁狂发作的皮层兴奋性改变致病假说相契合[23]，而使用MS可能对躁狂患者的CI功能有一定影响，具体作用仍需深入研究来验证。本研究尚存在一些局限性：首先是样本量较小，在今后的研究中应扩大样本量；其次是药物的影响，抗精神病药物的使用是本研究中的一大混杂因素；此外，如果能以双相障碍抑郁发作患者或者处于情绪症状缓解的间歇期患者作为对照，结论更具说服力；最后，SICI测量刺激强度及时间间隔设置单一[20]。在未来的研究中，应扩大样本量，选择未用药的首发或病程短的躁狂患者，开展纵向研究，结合神经影像学、脑电检测技术等，共同探究躁狂发作CI功能改变，以进一步阐明其病理机制。