内耳内淋巴MRI 增强诊断膜迷路积水的研究进展

凌梅平，崔 冰（通讯作者）

（1 广东医科大学研究生学院 广东 湛江 524023）

（2 惠州市第三人民医院放射科 广东 惠州 516001）

内耳深埋于颞骨岩部骨质内，位于鼓室内侧壁和内耳道底之间，由结构复杂的管道系统组成，顾也称作迷路。迷路又分为骨迷路和膜迷路两部分，膜迷路位于骨迷路内，是密闭的膜性管腔或囊，膜迷路内含有内淋巴液，骨迷路与膜迷路间含有外淋巴液，内、外淋巴被前庭膜及螺旋膜分割，两者互不相通。人的位、听觉感受器就位于膜迷路内[1]，因此膜迷路积水是许多耳科疾病内耳损伤后相同的病理改变，如梅尼埃病、迟发性膜迷路积水、突发性耳聋伴眩晕、Lermoyez 综合征、低频下降型感音神经性听力损失等，最常见的就是梅尼埃病，其诊断主要依赖典型的临床症状（如耳鸣、耳聋、眩晕、耳闷胀感等）及辅助检查（如听力学检查、眼震电图、甘油实验及前庭功能检查等），诊断特异性较低，临床上极需直观诊断内淋巴积水的依据，对于影像学来说，内耳的位置、形态、结构及体积都不同程度限制了影像学对内耳疾病的研究[2]。

目前国内外常规应用于临床的内耳影像学检查主要是内耳的HRCT 和MRI 水成像。HRCT 对对先天性的骨迷路畸形有较好的优势，但无法观察到膜迷路的具体情况。MRI内耳水成像采用长TR、长TE 技术，获得重T2 加权来区分缓慢或静态的液体及周围软组织结构，即膜迷路内、膜迷路及骨迷路之间间隙内呈明显高信号，周围软组织及骨质呈低信号，但现有的磁共振医疗设备水平大多位于1.5T或3.0T MRI，想要分辨内淋巴液及外淋巴液间的膜性结构仍十分困难。本文主要对国内外内耳内淋巴显影的研究进展进行综述。

1 动物的实验研究

豚鼠是研究MD 内淋巴成像理想的动物模型，不仅仅因为豚鼠生物学及生理性特性，更因为豚鼠内耳的相对体积较大，有利于实验的研究。1995 年Salt 等[3]制作的3例内淋巴积水豚鼠模型，Salt 等用7.1T MRI 的三维磁共振显微技术（3D-MRM）清晰的显示了豚鼠模型中向前庭阶移位的前庭膜，但其扫描时间长达13.5h，且7.1T MRI 仅用于实验，这项研究尚不能应用于临床。

1999 年，Counter 等[4]运用4.7T MRI，成功通过静脉给药的方式，清晰的显示了豚鼠的前庭阶、鼓阶，而耳蜗的中阶不显影，该实验是首次报道的通过静脉给药方式显示内淋巴的。2001 年，Niyazov 等[5]用1.5T MRI 扫描了静脉注射过钆对比剂的7 个正常豚鼠及4 个内淋巴积水动物模型，发现静脉注射4h 后外淋巴间隙明显强化，内、外淋巴被明显区分开来，而内淋巴积水模型可见大部分的前庭阶不显影，中阶不强化区扩大，这可能是由于内淋巴液积水，前庭膜移位，前庭阶受压推移而接近耳蜗侧壁，导致前庭阶的空间缩小，摄取的钆对比剂亦减少。扫描后对豚鼠的颞骨进行组织学切片研究发现，影像学与组织学具有高度相关性及一致性，这是首次报道的用1.5T 对活豚鼠进行扫描的研究，为显示MD 膜迷路积水的临床研究提供了可能。2004 年，Duan 等[6]将钆对比剂直接滴注到豚鼠的圆窗膜上，于4.7T 磁场下观察到对比剂通过圆窗膜后进入外淋巴间隙，而内淋巴间隙未见增强显影，证明了圆窗膜是钆对比剂从中耳到内耳的重要通道之一，同时也为内耳钆增强MRI 展开了新的篇章。大多数实验在临床上得以运用，无不是基于大量动物实验，内耳钆增强MRI亦不例外，无论是经静脉注射还是圆窗膜局部给药，内耳钆增强MRI 技术均已具有安全性、有效性及实用性。

2 临床试验研究

现阶段用于临床的MRI 的场强为1.5T 和3.0T 的，Niyazov 等[5]的实验推进了内耳淋巴造影的临床实验研究，业界也通过大量的实验和研究不断的开发成像质量更高、扫描时间更短的扫描序列；给药方案也从无创到有创再到无创的的发展历程[7]；诊断标准也在大量的实验及回顾性分析下不断的规范化、统一化。

2.1 静脉注射造影剂

无论是MRI 还是CT，静脉注射造影剂都是临床应用最广泛的给药途径，在进行内耳淋巴造影时，静脉注射液也是其主要途径之一。静脉注射后，造影剂通过循环系统到内耳淋巴液，由于造影剂分子较大，其只能被外淋巴间隙摄取，而不能通过内淋巴间隙内，从而达到间接显示内淋巴积水的情况[8]。

2006 年Naganawa[9]等运用3.0TMRI 的3D-FLAIR 序列，对5名正常男性志愿者静脉注射单倍量的造影剂（0.1mmol/kg）后研究发现，耳蜗及前庭在2h 后可见强化，在4h 后强化最明显，但无法分辨内、外淋巴间隙的边界，6h 后强化程度开始下降，这次实验是首次将造影剂运用于人体内耳进行扫描的实验。2010 年Nakashima[10]等对梅尼埃患者注射2 倍量造影剂后运用3D-FLAIR 序列及3D-real-IR 序列进行研究，研究发现4h 后内耳强化程度最明显，MRI 扫描可以区分内、外淋巴的边界，但清晰度仍然有限；2012 年Naganawa[11]等研究发现静脉注射对比剂后显示膜迷路积水的最佳时间窗为3.5 ～4.5h；为了进一步提高图像质量，Naganawa 等[12]用阳性的外淋巴影像减去阳性内淋巴影像，并将该序列命名为HYDROPS 序列，但由于该序列成像时间过长，该研究组又开创性开发出了HYDROPS2-Mi2 序列及HYDROPS-Mi2 序列，这些序列在临床应用上仍然少，未来仍需要更多前瞻性研究的验证。

2.2 经鼓室注射造影剂

DUAN 等[6]的研究给经鼓室注射造影剂的给药途径奠定了理论基础和实验依据。圆窗是药物由中耳进入到内耳的重要通道之一，圆窗膜具有转运特性，而药物通过圆窗膜转运可能有旁细胞途径及内吞作用的参与，而较早就已有研究表明卵圆窗的中耳到内耳的第二通道，现阶段大部分都认可圆窗及卵圆窗都共同参与了钆对比剂从中耳到内耳的吸收过程。

2005 年Zou 等[13]对2 名难治性突聋患者的鼓室内注射未经稀释的钆对比剂，在2h 后内耳便可检测到较明显对比剂信号，并且前庭及半规管内信号明显高于耳蜗，12h 后信号耳蜗的信号减低，但前庭仍保持着较高的信号，这是首次报道的经鼓膜穿刺注射对比剂的人体试验，该实验亦间接表明卵圆窗的转运效率比圆窗更高。2010 年Zou等[14]对豚鼠卵圆窗转运钆对比剂的研究实验中首次正式验证了卵圆窗的高转运力，并且验证了其转运率显著高于圆窗，该理论的验证不仅对经鼓膜注射对比剂显示内淋巴积水临床应用有重要的推进作用，而且对治疗前庭疾病的局部给药具有潜在价值。2007 年Nakashima 等[15]将稀释8 倍后的钆对比剂经鼓膜注射到4 名MD 患者、4 名突聋患者及1 名急性低频性感性耳聋患者的鼓室内，于不同的时间点用3.0T MRI 进行3D-FLAIR 扫描，试验结果显示，于注射钆对比剂2h 后在前庭、耳蜗底回及部分半规管可检测到对比剂信号，7h 后部分在耳蜗中回检测到对比剂，24h 后部分在耳蜗顶回可检测到对比剂，6d 后几乎完全从内耳清除，该实验是首次显示清晰MD 患者内淋巴结积水的实验，另该实验亦同时表明前庭中球囊及椭圆囊的积水会影响钆对比剂进入前庭及半规管，这与2014 年Shi等[16]的研究结论——MD 患者内淋巴积水程度越重，卵圆窗膜对钆对比剂的转运能力越低相符。

2009 年Nakashima 等[17]对73 名内耳疾病患者均用3.0T MRI 的3D-FLAIR 序列进行扫描，对其中60 名用3D-real-IR 序列进行扫描，研究发现3D-FLAIR 序列对钆对比剂显像更加敏感，但该序列不能将内淋巴液与周围骨质区分，3D-real-IR 序列可以将内淋巴与周围骨质区分开，但当外淋巴液中显影剂的浓度不够高时显像效果不如3D-FLAIR 序列，二者联合应用可获取更多的影像信息；该实验亦通过使用稀释16 倍的钆对比剂及稀释8 倍的钆对比剂进行对比实验，发现稀释8 倍后的钆对比剂是进鼓室注射对比剂途径的最佳浓度选择。

2018 年Li[18]等对178 名确诊为MD 患者进行的回顾性分析和研究，研究发现，在无症状侧的膜迷路积水中，耳蜗顶回及中回检测到膜迷路积水的概率高于在前庭的概率，并得出当发生膜迷路积水这种病理改变时，耳蜗比前庭更具有敏感性、灵敏性；同时Li 等为了研究MD 疾病进展与膜迷路积水的相关性，将178 名MD 患者根据纯音阈值计算进行分期，研究表明，EH 的动态发展是方向性的，从耳蜗顶回开始逐渐向前庭发展，疾病的加重亦从耳蜗顶回向前庭发展，而前庭中膜迷路积水的发生与症状性MD具有显著的相关性。这与Yoshida T[19]等人得出的前庭中椭圆囊及球囊的积水比蜗管的积水在评估MD 的严重程度上更具有特异性的结论一致。

2.3 经咽鼓管注射造影剂

2008 年刘芳等[20]选取了2 名顽固性、活动性的MD患者进行研究，该研究将稀释8 倍后的钆对比剂经咽鼓管导入患者的中耳鼓室内，于24h 后行3D-FLAIR 序列进行扫描，成功显示了患者的内外淋巴结间隙，并观察到了膜迷路积水，这是首例报道的经咽鼓管给药的实验，也验证了经咽鼓管给药的安全性。但因咽鼓管口径狭小，插入导管并将药物注射到鼓室后会导致中耳的压力显著升高，大大增加了患者的痛苦[8]，因此，经咽鼓管给药的方法在临床实验及应用上仍较少文献报道。

3 膜迷路积水的诊断标准

2009 年Nakashima 等[21]依据影像学结果初步划分了前庭及耳蜗的EH 分度标准，该半定量标准目前被广泛应用于国内外许多医院，但在测量面积过程中存在一定主观能动性，对结果的判断存在不同程度的偏差。2019 年Bernaerts A[22]等人通过实验研究额外的提出了低级别前庭EH，即在钆对比剂增强3D FLAIR 图像，以水平半规管层面同时也是前庭下半部分层面为标准进行分级，Brathk EH 0 级：前庭内球囊和椭圆囊明显分开并且不到一半前庭的面积。Brathk EH I 级：球囊体积等于或大于椭圆囊面积，但与椭圆囊不融合。Brathk EH II 级：球囊和椭圆囊融合，并外缘仍可见增强的外淋巴间隙。Brathk EH III级：在II 级基础下，外缘未见增强的外淋巴间隙。同时Bernaerts A[22]等人也首次证明耳蜗外淋巴增强在MD 中具有额外诊断价值的研究，甚至具有高度特异性，并得出了以下检查算法：①如果实验侧耳蜗外淋巴增强强化程度低于与正常对侧耳，则可以认为实验侧是正常的；②如果实验侧耳蜗外淋巴增强强化程度等于与正常对侧耳，则用四阶段的Brathk 分级系统进行评价；③如果实验侧耳蜗外淋巴增强强化程度高于与正常对侧耳，则无论是否存在前庭EH 均可分类为MD。耳蜗PE 的算法虽有一定的理论支持（即MD 患者的患侧耳的血液-外淋巴屏障（BPB）渗透性会增加），但仍需要大量的前瞻性研究。

4 结语

从动物研究到临床应用，从高场强MRI 到普及各大医院的1.5T 和3.0T MRI，从最初的静脉注射对比剂到经鼓室注射对比剂再到经咽鼓管注射对比，从单倍的给药浓度到稀释8 倍后的给药浓度，从常规的3D-FLAIR 序列到3D-SPACE-FLAIR 序列再到3D-real-IR 序列以及HYDROPS序列，内耳钆增强MRI 检查经过了多次重要的技术演变，使其临床应用的可行性、安全性、有效性不断的得到提升。但相对于3.0T MRI，1.5T MRI 更加普及的各大小医院，且大部分医院都没有配备专门的耳部线圈，做内耳时多采用头部线圈，且8 或16 通道的居多，扫描出来的图像分辨率较低，且无论的FLAIR 还是IR 序列，扫描时间都较长，难免会有些许的运动伪影，要想将内耳内淋巴MRI 增强技术普及各大小医院目前仍需攻克1.5T MRI 所带来的局限性问题。但我相信新型对比剂（如：纳米颗粒对比、锰对比剂）的应用[8]、成像序列的优化、对膜迷路积水发作机制的不断探索及对内耳疾病转归过程的动态观察都势必将内耳内淋巴MRI 增强技术及临床的诊疗推入新的篇章；大数据实验的积累及回顾性分析使得膜迷路积水的定量诊断标准也有望在不久的将来得到统一。