温阳固本明目方治疗葡萄膜炎黄斑水肿临床研究

侯静梅，亢泽峰，刘健，张明明

葡萄膜炎黄斑水肿 （uveitis macular edema，UME）严重损害患者视功能，其主要原因是炎症因子对血视网膜内外屏障损伤所致[1]。内外屏障受到了破坏，就会渗出更多的蛋白质等，视网膜受其影响则会出现水肿[2]。在血视网膜屏障破坏后，血管内皮生长因子 （vascular endothelial growth factor，VEGF）可以使血管具有相对较高的通透性，对形成新生血管表现出一定的促进作用；白细胞介素-6（interleukin 6，IL-6）能够实现对急性炎症反应的诱导，在这种情况下，血管具有相对较高的通透性[3-6]。而高龄、高微量白蛋白尿的因素的影响也是不容忽视的，使得UME 患病风险显著的提升[7]。糖皮质激素对非感染性UME 的有一定疗效，曲安奈德（triamcinolone acetonide，TA）眼局部注射后，可以在3～4 周内发挥其作用，对该病治疗有一定疗效，但容易出现眼压升高，甚至发生眼内炎、眼内感染等[8-9]。玻璃体腔注射抗VEGF 药物对眼底新生血管所致黄斑水肿有一定疗效，通常有效率仅50%左右，有效期30～40 d，也会有玻璃体积血、眼内炎等并发症的可能[10-11]。因此，探寻更为高效、安全的方法治疗UME 有着重要的临床意义。

本病病机以虚为主，虚实夹杂、本虚标实。长期服用糖皮质激素、免疫抑制剂的患者，临床上主要中医证型为脾肾阳虚，本虚为脾肾阳气虚弱，水湿上犯，标实为痰瘀互结，目络受阻。其治疗原则是益气温阳利水，活血通络明目。亢泽峰教授基于真武汤以及防己黄芪汤，组建了温阳固本明目方。本研究应用温阳固本明目方治疗脾肾阳虚型UME，取得了较好的临床疗效，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

收集2016 年1 月—2018 年12 月于中国中医科学院眼科医院就诊的符合脾肾阳虚型UME 患者为研究对象，若患者双眼发病，选择病情较重眼。共观察60 例（60 只眼），采用数字随机法分为治疗组30 例（30 只眼），对照组30 例（30 只眼）。其中男性33 例（33 只眼），女性27 例（27 只眼），两组平均年龄（35.90±9.95）岁，平均病程（3.80±3.11）年。2 组资料对比差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

诊断标准：参照杨培增《葡萄膜炎》[12]制订，慢性葡萄膜炎指葡萄膜炎始终无法消退，通常情况下持续3 个月，部分严重的患者则会持续数年，同时出现黄斑水肿（macular edema，ME），表现为（1）有相对较低的中心视力，视物变形，视物变小或变大，观察可以发现存在着绝对中心暗点；（2）眼底检查：在检眼镜下黄斑中心呈现出凹光反射弥散；反光增强，有些情况下还会出现绸缎样反光，视网膜存在着一定程度的增厚；或呈现为蜂窝状或囊状；（3）眼底血管荧光造影（fundus fluorescein angiography，FFA）：黄斑旁的毛细血管扩张，进行性高荧光，晚期，荧光染料经过观察可以发现沉着于黄斑旁囊状区域；（4）光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）：可见黄斑区视网膜中央厚度（central retinal thickness，CRT）增加，出现液腔或囊腔水肿表现。

脾肾阳虚型诊断标准[13]：（1）主症以患者面色白，怕冷，四肢体温不高，腰脊冷痛，纳少，渴不多饮，或有便溏；（2）次症以精神欠佳，性功能障碍，月经失调，舌淡胖、嫩，有齿痕，苔白，脉沉细，或沉迟无力。符合主症2 项、次症2 项即可确诊。

1.3 纳入标准、排除标准及剔除标准

纳入标准：（1）18～60 岁，符合UME 诊断标准；（2）脾肾阳虚型；（3）非感染性葡萄膜炎性黄斑水肿患者，超过3 个月的发病时间，至多服用相当于10 mg泼尼松片的糖皮质激素，不存在显著的前后节炎症；（4）OCT 提示黄斑囊样水肿；（5） 受试者配合研究，理解并自愿签署知情同意书。

排除标准：（1）外伤、青光眼或其他疾病等引起的葡萄膜炎和黄斑水肿；（2）眼屈光系统混浊情况十分的严重，对检查造成一定的影响；（3）参与其他试验；（4）合并冠心病、严重高血压病、糖尿病等严重疾病、传染病者；（5）孕产期及妊娠期妇女。

剔除标准：（1） 数据不足；（2） 出现严重不良事件；（3）UME 复发，糖皮质激素及免疫抑制剂需要增加剂量；（4）患者用药对数据存在着一定的影响。

1.4 治疗方法

对照组：曲安奈德注射液（昆明积大制药股份有限公司，国药准字H53021604）40 mg，入组后当天给予患眼球旁注射TA 注射液40 mg 1 次。方法：使用球后专用针头，从眶下缘中外1/3 垂直进针1.5～1.8cm，若无回血即可慢慢推注药液，注射完毕后无菌纱布压紧防止出血及水肿，随访3 个月。

治疗组：口服中药温阳固本明目方（黄芪15 g、制附子6 g、桃仁10 g、茯苓18 g、生白术10 g、桂枝10 g、生白芍10 g、防己10 g、枸杞子12 g、炙甘草6 g），每日1 剂，早晚饭后温服，连续服用1 个月。入组后当天给予TA 注射液40 mg，球旁注射1 次，方法同对照组。温阳固本明目方是中国中医科学院眼科医院药学部负责供应中药饮片，满足GMP 标准，随访3 个月。

1.5 观察指标

1.5.1视力 采用国际标准对数视力表检查并记录患者的BCVA，转换成logMAR 视力进行统计分析。

1.5.2视网膜中央厚度（CRT） 应用超高分辨率的OCT 获取水平和垂直子午线方向的黄斑中心凹处的视网膜图像，检查患者3 mm 黄斑区视网膜的厚度，并进行记录。

1.5.3复发率 随访3 个月黄斑水肿的复发率。

1.6 疗效标准

显效：CRT 减少≥30%，BCVA 提高≥2 行；有效：CRT 减少≥10%，BCVA 改善或稳定；无效：CRT减轻＜10%或增加，BCVA 未有提高或下降。

1.7 统计学方法

应用SPSS18.0 统计学软件进行数据分析，计量资料符合正态分布或近似正态分布时，采用均数±标准差（±s）表示，两组间计量资料比较采用独立样本t 检验，组内比较采用配对t 检验，计数资料用率（%）表示，采用χ2检验，以P＜0.05，为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组治疗后视力比较

治疗1 个月后，在视力改善方面，治疗组有效率为96.67%，对照组有效率66.67%，治疗组优于对照组（χ2=7.124，P=0.007），差异具有统计学意义（表1）。

表1 2 组患者治疗1 个月后视力比较[例数（%），n=30]

2.2 最佳矫正视力（BCVA）变化

治疗1 个月后，治疗组BCVA 明显低于治疗前，差异有统计学意义（t=3.532，P=0.001）；而对照组BCVA 治疗前后比较无统计学意义（t=4.436，P=0.126）。2 组间比较，差异无统计学意义（t=1.781，P=0.080）（表2）。

随访3 个月，治疗组和对照组BCVA 均低于治疗前，差异均有统计学意义（t治疗组=4.130，P=0.000；t对照组=2.090，P=0.041）。2 组间比较，治疗组BCVA为（0.30±0.21），低于对照组（0.42±0.18），差异有统计学意义（t=2.376，P=0.021）（表2）。

2.3 视网膜中央厚度（CRT）变化

治疗1 个月后，治疗前后比较，治疗组和对照组CRT 均明显低于治疗前（t治疗组=8.387，t对照组=4.436，均P=0.000）。2 组间比较，治疗组CRT 为（254.50±36.05） μm，低于对照组（322.77±70.82）μm，差异有统计学意义（t=4.705，P=0.000）（表3）。

表2 2 组治疗前后BCVA 比较(±s，n=30)

表2 2 组治疗前后BCVA 比较(±s，n=30)

注：* 与同组治疗前比较，P＜0.05；# 与同组治疗后1 个月比较，P＜0.05；&与治疗组同时间段比较，P＜0.05

随访3 个月，治疗前后比较，治疗组和对照组CRT 均明显低于治疗前（t治疗组=11.027，t对照组=6.444，均P=0.000）。2 组间比较，治疗组CRT 为（258.07±33.52）μm，低于对照组（310.67±42.28） μm，差异有统计学意义（t=5.340，P=0.000）（表3）。

表3 2 组治疗前后CRT 比较(±s，n=30)

表3 2 组治疗前后CRT 比较(±s，n=30)

注：* 与同组治疗前比较，P＜0.05；# 与治疗组同时间段比较，P＜0.05

2.3 黄斑水肿复发率情况

随访3 个月，2 组黄斑水肿复发率比较，治疗组复发眼2 只，对照组9 只，治疗组复发率6.67%，低于对照组30.00%（χ2=5.454，P=0.020），差异有统计学意义。

3 讨论

当前UME 患者西医以全身应用糖皮质激素、免疫抑制剂、球内注射、眼周注射等为主要治疗方法，虽有一定疗效，但禁忌证及毒副作用较多，难根治。一些UME 患者接受糖皮质激素、免疫抑制剂治疗后，水肿情况无法彻底改善，也无法有效改善视力，最终致盲。而中医治疗该病则有独特优势。

UME 有着十分复杂的病因病机，多数情况下是由于肝经风热、肝胆火热等导致[14]。本病属于“曈神络病”范畴。此类患者多有糖皮质激素病史，脾胃阳气受损严重。脾胃阳虚，此时极容易出现阳虚，痰浊水饮极容易上泛，络中气血无法顺利的运行，形成“病络”，眼底黄斑区观察可以发现存在水肿、渗出。病机为虚实夹杂，“虚”一般可以理解为脾肾两虚；肾阳亏虚，此时无法正常的鼓动；痰饮阻络，气血此时无法顺利的运行，最终导致血瘀，阻塞目络，影响津液运行，进而渗透到脉外，呈现为水肿。此病虚实夹杂，难以根治。

庄曾渊研究员、亢泽峰教授指出，本病“虚实夹杂，以虚为主，络伤为要”[15]，阐述了“温阳固本利水、活血通络明目”之法。温阳固本明目方共有中药10味：方中黄芪具有补气固表、升阳利水之功效，补中上二焦之阳气；制附子具有回阳救逆、补火助阳的作用，补下焦之阳气，《本草备要》[16]云：“补肾命火，逐风寒湿”，二药共为君药，共奏补气固肾、固表温阳利水的作用。白术益气健脾、燥湿利水之功效，与黄芪合用有益气固表的效能，茯苓甘温益脾助阳，淡渗利窍，除湿，下通膀胱，宁心益气，小便结者能通，多者能止，生津止渴，桂枝性温味甘辛，发汗解肌、温通经脉、助阳化气、调营卫，共为臣药，和甘草合用为苓桂术甘汤，温阳利水、健脾祛湿，补中焦之阳气。白芍酸甘敛阴，和甘草组成芍药甘草汤防附子辛燥太过，枸杞子养肝、明目、滋肾、润肺，桃仁活血，防己利水，四者共为佐药，达到利水而不伤阴、辅佐升阳的目的；炙甘草调和诸药为使药。白术、甘草、防己助黄芪，益气固表、利水消肿，黄芪、桂枝、茯苓配防己，健脾益气、温阳利水，桂枝、桃仁、甘草温经活血通络，以上药物应用，共奏温阳固本利水、活血通络明目之功效。

本研究应用温阳固本明目方联合曲安奈德治疗脾肾阳虚型的UME 患者，经随机对照试验结果显示，治疗组在改善葡萄膜炎性黄斑水肿明显优于对照组，提示该方法是治疗UME 的有效方法。