甲状腺相关性眼病的中西医结合诊疗思路

孙斌，程娟，闫春芳

甲状腺相关性眼病 (thyroid-associated ophthalmopathy,TAO)是一种与自身免疫性甲状腺疾病相关的器官特异性自身免疫性疾病，发病率约0.1%～0.3%[1]。TAO 常见体征有眼球突出、眼睑改变、眼肌受累,甚至出现暴露性角膜炎、压迫性视神经病变，严重影响患者的生活质量[2]。目前，TAO 的发病机制不清，普遍认为是遗传、环境、免疫等因素共同作用的结果，西医诊断及治疗主要依据《2016年欧洲甲状腺协会/欧洲Graves’眼病专家组指南》（简称《EUGOGO 指南》），以症状诊断及对症治疗为主。

TAO 属中医“鹘眼凝睛”“目珠突出”等范畴。中医学认为，TAO 病位在目，病本在肝，与脾肾密切相关。本病常由外感风热或脏腑热盛，致热毒火盛，上壅于目；或脾虚生痰，气滞血瘀，痰瘀互结，阻滞目络；或热病日久，郁火伤阴，阴血不足，血行不畅，瘀滞于目等引起。病因虽多，但总不外痰、热、瘀三者壅结于目，治疗则以理气化瘀，清热化痰等法为主，并结合辨病给予适当处理。TAO 患者的证型不是孤立存在，而是相互兼夹，甚至主证、次证兼夹移位，故临床选方应根据患者病证灵活配伍，个性化调整。

本研究小组是国内率先将应用99Tcm-奥曲肽眼眶SPECT/CT 融合显像和血清肌集钙蛋白抗体检测等分子靶向诊断技术广泛应用于TAO 临床诊断及疗效观察的研究团队之一，实现了TAO 的精准诊疗；在治疗上以《EUGOGO 指南》为基础，并将中医药辨证论治引入TAO 治疗，有效地减轻病人痛苦，改善症状、避免复发。现治疗经验总结如下。

1 TAO 的西医认识及诊断

TAO 临床特点为眼睑退缩、眼球突出、眶周组织水肿、结膜充血、眼肌运动障碍、暴露性角膜炎、角膜溃疡甚至穿孔及压迫性视神经病变等，严重影响患者视力及生活质量。TAO 的早期诊断，早期干预，将缩短病程，减少极重度患者的比率。眼球突出仅是TAO 的主要症状之一，眼睑退缩出现更早、更常见，是TAO 临床诊断的主征。Bartly 标准[3]是最常用的TAO 诊断标准，包括：（1）眼睑退缩，合并甲状腺功能异常、眼球突出、视神经功能障碍和眼外肌受累等体征或检查证据之一；（2）无眼睑退缩，合并上述体征或检查之一，并排除其他眼病引起的类似体征，即可诊断TAO。

TAO 的自然病程遵循“Rundle’s 曲线”[4]，包括早期炎症活动期，中期平台期和晚期非活动期；早期中、重度活动性TAO 应用免疫抑制治疗（包括糖皮质激素及免疫制剂等治疗），抑制眼眶炎症反应；晚期非活动性TAO 采用手术治疗。因此，早期确诊TAO 炎症活动性成为临床研究重点。既往的临床活动性评分（CAS）有明显主观性。因此，需要能敏感、客观评估TAO 活动性的诊断标准。

本研究组应用99Tcm-奥曲肽眼眶核素显像进行TAO 临床活动性评估。在临床应用中，传统眼眶核素显像图像模糊，无法真正实现解剖定位；99Tcm-奥曲肽眼眶SPECT/CT 融合显像技术，在SPECT 靶向诊断TAO 活动性病变的同时融合CT 图像，极大地提高了活动性TAO 病灶定性、定位诊断的准确性（图1），在TAO 活动性诊断及疗效评估中起重要作用（图2）[5]。

此外，TAO 严重度与临床分型密切相关。研究[6]表明，眼外肌抗原的自身免疫反应参与眼外肌炎型TAO，其中肌集钙蛋白在眼外肌中表达水平高于骨骼肌4.8 倍。本研究组通过检测血清特异性抗体—肌集钙蛋白抗体表达水平，对活动性眼外肌炎型TAO 进行分型诊断，预见重症患者，并在疗效评估中起重要作用。

本研究小组在经典TAO 诊断标准基础上，应用99Tcm-奥曲肽眼眶SPECT/CT 融合显像和血清肌集钙蛋白抗体检测等分子靶向诊断技术对活动性TAO 定性、定位及定量评估，实现精准诊断，为下一步治疗提供重要依据。

2 TAO 的中医认识

2.1 古代医家

《秘传眼科龙木论》[7]云：“此眼初患之时，忽然痒痛泪出，五轮胀起皆硬，难以回转，不辨人物，此疾皆因五脏热壅，冲上脑中，风热入眼，所使然也”，首次提出了鹘眼凝睛的概念，称为“鹘眼凝睛外障”，指出其临床具有眼部自觉症状及眼球突出、运动受限、视力受损等特点，同时认为该病起病突然，发展迅速。明代王肯堂[8]在《证治准绳》谓：“有项强头疼、面睑赤燥之患。其状目如火赤，绽大胀于睥间，不能敛运转动，若庙塑凶神之目”。强调本病的眼球突出症状呈渐进缓慢发展的特点，指出珠突出眶证：“与鹘眼证因滞而慢慢胀出者不同”。王氏所论述的临床表现与本病实际情况比较相符，对后世医家产生了深远影响，《审视瑶函》《医宗金鉴》等均沿袭了《证治准绳》的理论。

古代医家尽管对本病的起病有不同看法，但对其病因病机的认识则基本一致，大多认为本病是由于脏腑积热，或风热蕴结，阳邪亢害，热邪上壅于目，目络涩滞，清窍闭阻致目珠暴突而成。

2.2 现代医家

图1 正常对照者与活动性TAO 患者99Tcm-奥曲肽眼眶SPECT/CT 融合显像图。1A 正常对照者，眼眶组织结构正常，眼眶区99Tcm-奥曲肽无明显信号聚集；1B 活动性TAO 患者，99Tcm-奥曲肽摄取明显增加，与CT 眼外肌明显肥大部位融合，提示活动性炎症主要位于眼外肌

图2 活动性TAO 患者免疫抑制治疗前后99Tcm-奥曲肽SPECT 眼眶核素显像对比。2A 糖皮质激素治疗前99Tcm-奥曲肽摄取明显；2B 治疗后眶区99Tcm-奥曲肽摄取显著降低；2C 活动性TAO 患者糖皮质激素治疗后CAS 评分（#）及摄取比（UR 值，*）均显著降低（P＜0.05）。L 左侧；R右侧

TAO 的现代中医规范病名为“瘿病眼病”[9]。左新河[10]认为，该病主要采取局部辨证和分期辨证的方法，并认为本病病位在目，病本在肝，与脾肾密切相关，主要病理因素为肝火、痰凝、血瘀，提出肝火亢盛证和痰瘀阻络证是TAO 活动期和静止期的代表证型。陈如泉[11]则认为本病总责肝，可因肝气不舒、肝郁气滞、肝郁脾虚、肝郁火旺，导致气滞血瘀，痰湿瘀壅滞肝经，结于目窠而成本疾；痰、湿、瘀是本病主要的病理因素。李勤等[12]认为，TAO 治疗应从肝脾肾论治，抓其根本，并分为肝阴不足、脾气虚弱、肝肾两虚3 个证型以及痰火上冲目窍、水湿留滞目窍、痰瘀互结目窍、瘀结水停目窍4 个证候。潘拓方等[13]据此进一步提出，“痰毒” 是TAO 发生发展的关键因素，认为可辨证采用化痰解毒法及半夏、夏枯草、白芥子、浙贝母、胆南星等化痰类中药治疗TAO。

众医家对TAO 的病因病机及临床分型的见解各有不同，但可以明确的是肝脏与TAO 发生发展的密切关系，因此，在临床诊疗中可着重于从肝论治，正确分型，以达到最佳疗效。

3 TAO 西医治疗思路及现状

对于TAO 的治疗，西医主要以对症治疗为主，虽然糖皮质激素及免疫抑制剂可以对部分TAO 患者的病情起到有效的控制，但其引起的全身副作用也不容忽视，如血糖升高、血压升高、精神兴奋、心律失常、骨质疏松、消化道出血、机会感染、肝肾功能损害等[14]。眶周放射治疗对近期的软组织炎症和近期发生的眼肌功能障碍效果较好，但糖尿病和高血压性视网膜病患者是眶周放疗的禁忌证。手术可以很大程度改善患者的外观及急性的视神经压迫症状，但其可能引起复视或者加重复视,尤其易出现在手术切除范围扩大患者。

本研究组依据《EUGOGO 指南》[15]建议，根据TAO 活动性，早期炎性活动期给予糖皮质激素、免疫抑制剂、生长抑素类似物或局部放射治疗；在非活动期以眼眶减压术等相关手术治疗为主（图3）。

图3 TAO 的Rundle's 曲线。活动期即为Y 轴代表的眼眶症状及体征处于进展状态，一般持续0.5～1.5 年，通常给予免疫抑制治疗，减轻TAO 严重度（图中较低曲线为治疗后曲线）；随后曲线的平坦段为静止期。可根据其严重度考虑手术治疗

对于早期轻度活动性TAO 患者，建议控制甲状腺功能、戒烟、补充硒制剂及人工泪液、戴遮光眼镜等保守支持治疗，但是轻度TAO 患者自行缓解率仅为30%[16]。本研究团队在保守治疗基础上，应用局部“眼眶周围注射曲安奈德”，在活动性TAO 早期积极干预、中止病情进展、减轻疾病活动性，有效率可达90%[5]。

对于中、重度活动性TAO 患者，建议采用大剂量糖皮质激素静脉冲击治疗作为一线方案，本研究小组应用方案为甲强龙500 mg/周×6 周+250 mg/周×6 周，累积剂量为4.5 g，治疗有效率为85%[5]；对静脉治疗不敏感或复发的患者，建议给予眼眶局部放疗+口服小剂量糖皮质激素治疗、口服环孢素或他克莫司+糖皮质激素治疗及其他免疫抑制治疗。

对于中重度非活动期的患者，在病情稳定至少6 个月后，建议进行手术治疗[15,17]，手术顺序是眼眶减压术→斜视矫正术→眼睑手术[18]，以改善患者视功能及生活质量。

4 TAO 的中医辨证施治

本病病位在目，病本在肝，与脾肾密切相关，主要病理因素为肝火、痰凝、血瘀，肝火亢盛、脾气虚弱、肝肾两虚和痰瘀阻络证是TAO 的主要证型。（1）热毒火盛证：眼珠高起，红赤凝定，眼疼头痛，高热寒战，恶心呕吐，舌红苔黄，脉弦数。治宜清热解毒，祛风通络，常以泻脑汤加减治疗，佐以龙胆草、栀子、黄芩、菊花、密蒙花、石决明等。（2）痰瘀互结证：眼珠突出，眼睑不能闭合，胞睑肿胀，白睛红肿，羞明多泪，神疲乏力，胸闷纳呆，舌淡，苔厚腻，脉滑细。治宜行气活血，化痰散结，常以通幽汤加减，佐以夏枯草、猫爪草、浙贝母、山慈菇、川芎、赤芍、牡丹皮等。（3）阴虚阳亢证：眼球突出，白睛红赤，头晕耳鸣，失眠心悸，舌红少苔，脉弦数。治宜滋阴潜阳，化瘀散结。以一贯煎加减，佐以赤芍、郁金、石决明、生牡蛎、白芍、五味子等。

本病早期以肝火亢盛证居多，治宜清肝明目，采用自拟方柴胡、黄芩、龙胆草、栀子、菊花、牡丹皮、紫草、赤芍、夏枯草等治疗。中晚期以痰瘀阻络证为主，治疗以化痰活血为要，自拟方：瓜蒌仁、黄芩、茯苓、陈皮、法半夏、薏苡仁、浙贝母、桃仁、川芎、当归、生地黄、赤芍等。若兼见心火偏旺见心悸心烦、失眠多梦者，加莲子心、百合、酸枣仁清心养阴、安神定悸；兼见肝阳化风而致手颤者，加钩藤、石决明、珍珠母平肝熄风；兼见气阴两伤而致神疲乏力、怕热多汗者，加黄芪、麦冬、五味子益气固表、酸敛止汗。

针灸治疗本病有独特优势，不仅能改善TAO 症状，对甲状腺功能亢进的高代谢、高循环同样有效。张仁[19]根据本病的病机和发病特点，认为治疗本病应从选穴、针法和刺法三方面进行针灸治疗。轻、中度TAO 患者，可采取针灸为主配合适量药物治疗，以清热养阴、补虚理气、活血化瘀为主[20]。

5 TAO 的中西医结合优势互补

鹘眼凝睛重证可发生多种变证，其中以角膜、视神经受累居多。因眼球高突，转运失灵，眼睑闭合不全而发展为暴露性角膜炎、角膜溃疡，甚至导致前房积脓、角膜穿孔、眼球萎缩或因眶压升高压迫视神经等原因导致视神经损害，视功能障碍。这些变证来势凶险，危害严重，在临床治疗中，应充分注意中西医结合，积极配合现代医学治疗方法，控制病变发展，力求最佳治疗结果。

在TAO 治疗中，本研究小组以 《EUGOGO 指南》为主线，实现中西医结合的个性化治疗。在TAO的早期诊断方面，西医的优势明显，结合症状及体征，加入应用99Tcm-奥曲肽眼眶SPECT/CT 融合显像诊断技术，对活动性TAO 可以做到定性、定位及定量评估，实现早期精准诊断。

近年来，一些学者[21-22]在使用中医药辨证论治的基础上，针对不同证型和分期做出药物调整，同时配合针灸、刺络放血等方法，一定程度上缓解了TAO 患者的眼部症状，在减少西医治疗的副作用和防止疾病复发方面有着重要作用。杨磊[23]采取熄风缓急方联合眶周注射曲安奈德治疗TAO 上睑退缩取得了较好的疗效。不管是药物还是手术治疗对于患者来说都会带来副作用和重大的经济负担。在TAO 西医治疗的同时联合中医中药治疗，可减少糖皮质激素及免疫抑制剂的用量[24]，改善眶周放疗后患者眼部反应，改善患者的全身免疫状态，提高TAO 的治愈率及减少复发率。

6 典型病例

患者刘某，男，34 岁，2020 年5 月26 日初诊，主诉“双眼眼睑肿胀、眼球突出，伴复视1 年余”，眼科检查：视力：右眼0.8，左眼1.0，双眼眼睑肿胀，眼球突出，结膜及泪阜充血、水肿，角膜粗糙，虹膜、瞳孔对光反应、晶状体及眼底未见明显异常，眶压增高。角膜荧光染色有点簇状着染。伴头痛眼疼，眠差，舌苔厚腻，脉弦滑。眼球运动：双眼上转明显受限，右眼下转受限。眼压：右眼25 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），左眼23 mm Hg。眼球突出度测量：22 mm＞—＜20 mm（眶距102 mm），眼眶CT：双眼眼球突出，双侧上直肌及下直肌增粗。99Tcm-奥曲肽眼眶SPECT/CT 融合显像：眼眶球周组织阳性，右侧上直肌球后眼肌增粗，伴显像剂分布轻度增高影。甲状腺功能：FT3 3.34 pg/mL，FT4 0.84 ng/dL，TSH 1.97 μIU/mL。西医诊断：双眼甲状腺相关性眼病。中医诊断：双眼鹘眼凝睛（痰瘀互结证）。治法：行气活血，化痰散结，予以血府逐瘀汤合二陈汤加减，方药：桃仁10 g、红花6 g、当归、生地黄、川牛膝、姜半夏、陈皮、茯苓、夏枯草、浙贝母、牡蛎各10 g、甘草4 g，21 剂，水煎服，每日1 剂，早晚温服。配合双眼球周注射曲安奈德40 mg，口服他克莫司胶囊0.5 mg/次，每日2 次。

图4 患者刘某初诊时外观照。4A 双眼上转明显受限；4B 右眼下转受限；4C 眼眶CT，右眼上直肌明显肥厚（红箭头），余双眼眼外肌均不同程度增粗

图5 患者刘某三诊时外观照。5A 双眼上转均好转；5B 右眼下转受限较前改善；5C 眼眶CT，右眼上直肌肥厚较前减轻（红箭头），余双眼眼外肌增粗较前均有不同程度减轻

二诊：2020 年6 月20 日，患者主诉双眼肿胀减轻，眼部疼痛减轻。查视力，右眼0.8，左眼1.0，双眼眼睑肿胀、结膜泪阜充血水肿较前减轻，眼球运动改善，左眼上转好转。眼球突出度：20 mm＞—＜19 mm（眶距102 mm）。眼压：双眼20 mm Hg。效不更方，继续口服原方治疗。双眼继续球周注射曲安奈德40 mg，口服他克莫司胶囊同前。

三诊：2020 年7 月25 日，患者主诉双眼肿胀及复视明显减轻，眼部疼痛消失。查体：视力：右眼0.8，左眼1.0，双眼眼睑轻度肿胀、结膜泪阜轻度充血水肿，眼球运动改善，双眼上转均好转，右眼下转受限较前改善。眼球突出度：19mm＞—＜18mm（眶距102mm）。眼压：右眼19 mm Hg，左眼20 mm Hg。方药：瓜蒌仁12 g、太子参、白术、茯苓、陈皮、法半夏、薏苡仁、浙贝母、桃仁、川芎、当归、生地黄、赤芍、夏枯草、牡蛎各10 g、甘草4 g，21 剂，水煎服，每日1 剂，早晚温服。

随访：3 个月后随访，病情稳定，复视较前改善。

按语：本病TAO 诊断明确，早期行气活血，化痰散结，后期滋阴潜阳，化瘀散结，配合西医局部糖皮质激素及口服他克莫司治疗，取得满意疗效。

7 结语

TAO 是成年人最常见的眼眶病，常双眼发病，近年对于该病的研究日益增多，无论中医或西医都强调个性化治疗，治疗方案依据病变的程度，活动性等因素来确定，在控制甲状腺功能的基础上，对于活动期患者主要以糖皮质激素、免疫抑制剂、眶周放射治疗等，对于非活动期合并眼睑及眼肌病变患者及角膜溃疡、压迫性视神经病变患者，主要予以手术治疗。本研究组在症状、体征等主观诊断标准基础上融入先进的影像学诊断技术，应用99Tcm-奥曲肽眼眶SPECT/CT 融合显像和血清肌集钙蛋白抗体检测等分子靶向诊断技术对活动性TAO 定性、定位及定量评估，实现早期精准诊断。中医药对于TAO 治疗有协同作用，其优势在于辨证论治的个性化治疗，并能调整机体的免疫机制和全身的功能状态，达到标本兼治的目的。中西医结合治疗可优势互补，提高TAO 的治愈率并减少复发率，实现最优化的个性化TAO 诊疗。