冠心病介入治疗术后造影剂肾病的药物防治进展

吴玉付

（柳州市中医医院心病科 广西 柳州 545001）

随着我国人口老龄化及城镇化进程的加快，心血管病的发病人数持续增长，目前，我国冠心病人数达1100 万，2017 年我国大陆地区冠心病介入治疗例数达75 万[1]， 随着冠心病诊疗技术广泛开展，造影剂肾病（contrastinduced nephropathy，CIN）的发病率呈逐年上升的趋势，目前CIN 已成为冠心病PCI 术后严重的并发症[2]。早期国外研究表明PCI 术后CIN 发病率高达19%～20.5%，并且与院内高并发症与死亡率相关[3,4]。一旦发生CIN，患者的心血管及肾脏不良事件发生率、短期及长期病死率显著增加，严重影响患者生存预后，并造成的医疗费用的增加，给医生和患者带来巨大的困扰[5]。CIN 有多种高危因素，其中包括慢性肾功能不全和糖尿病，临床中冠心病合并糖尿病与肾功能不全患者不断增加，如何有效预防此类患者介入治疗后CIN 的发生，已成为临床研究关注重点。因此，本文对应用于心血管内科领域并同时具有预防CIN 作用药物进行综述，为临床防治CIN 提供一定的指导。

1 CIN定义

CIN 是指血管（静脉或动脉）内单独应用造影剂后出现的急性肾损伤，并排除其他肾脏损害因素，以血清肌酐作为诊断指标。最然国内外文献中提出了不同定义，但是应用最广泛与公认的是欧洲泌尿生殖放射协会造影剂安全委员会的定义，其将CIN 定义为：排除其他原因所致肾损伤的前提下，经血管内使用造影剂3d 内，血肌酐水平较基础值升高25%或44μmol·L-1（0.5mg·dl-1）以上[6]。

2 CIN发病机制

目前关于CIN 的分子机制亦尚未明确。一般认为是造影剂对肾小管的直接毒性作用、对肾脏血流动力学的影响以及Tamm-Horsfall 糖蛋白引起的肾小管梗阻、肾小管细胞凋亡以及免疫因素等共同作用的结果[7-9]。体内和体外的实验研究结果表明，应用碘化造影剂后，肾实质缺氧增加，并且在肾脏中形成了活性氧（reactive oxygen species，ROS），ROS 作为细胞外信号分子，参与血管收缩活动，ROS 可能直接对肾小管和血管内皮损伤，并可能凭借内皮功能障碍和肾小管运输失调进一步加剧肾实质缺氧[10,11]，这可能是造影剂诱发的肾病主要机制。许多临床研究支持ROS 参与了CIN 的发病机制[12,13]，其表明给予N-乙酰半胱氨酸（NAC）联合碳酸氢盐输注或应用大剂量N-乙酰半胱氨酸可有效预防CIN，其机制可能是清除ROS 或减少ROS 的形成。动物研究也进一步证实CIN 氧化损伤机制，NAC 与新型N-乙酰半胱氨酸酰胺（NACA）能通过上调硫氧还蛋白-1，抑制ASK1/p38MAPK 途径，保护近端肾小管细胞免受造影剂氧化应激损伤和诱导的凋亡而实现CIN 的预防作用[14]。

3 CIN防治现状

至今针对CIN 的的治疗，尚无有效的措施，关于CIN的研究主要在预防的层面，最有效的策略是预防，特别是具有CIN 患病高危险因素的人群[15]。目前冠心病介入诊治中CIN 的预防手段有限，水化是目前应用较多的预防CIN 的方法之一，2011 年ESUR（欧洲泌尿生殖放射学会）造影剂安全委员会发布的造影剂肾病指南建议至少在应用造影剂前和后6 小时静脉输注等渗盐水1 ～1.5ml/kg/h，或在造影剂应用前1 小时以3ml/kg/h 和造影剂应用后1ml/kg/h 输注碳酸氢钠（推荐等级I，证据水平C）[16]。目前，冠心病介入工作中常用预防措施包括术前对患者进行CIN 风险评估做到早预防、术中减少造影剂使用量、降低给药速度、高风险患者选择低渗或等渗对比剂等，但预防效果仍然不理想。Pranata 等Meta 分析14 个远程缺血预处理影响CIN 发生率的随机对照试验，共包括1925 例行冠脉造影或PCI 术患者，结果为远程缺血预处理与CIN发生率降低相关，表明对有中高危CIN 风险行冠脉造影或PCI 的患者行远程缺血预处理是降低CIN 风险的有效方法[17]。此外，冠脉介入诊疗中CIN 的发生率还与介入路径有关，有研究发现经桡动脉入径与经股动脉入径相比，经桡动脉路径有更低的CIN 发生率（6.6%vs.15.1%；P=0.01），并且在冠脉造影或PCI 后，经股动脉入径是CIN 的独立预测因子[18]。因此，在冠脉介入诊治中首选经桡动脉入径是预防CIN 的又一有效方法。近年来针对CIN可能的发病机制，在冠心病介入诊治临床研究中，发现了许多具有CIN 预防作用的药物，包括：碳酸氢钠、N-乙酰半胱氨酸、普罗布考、维生素C、前列地尔、还原型谷胱甘肽等，还有中成药，如丹参多酚酸盐、丹红注射液、黄芪注射液等，而且心内科常用且具有预防CIN 作用的药物，包括曲美他嗪、他汀类药物、尼可地尔、脑钠肽等，目前临床数据表明上述药物均有一定的预防效益。

4 CIN防治药物

4.1 曲美他嗪

曲美他嗪（Trimetazidine，TMZ）是一种抗心肌缺血的药物，可抑制脂肪酸β 氧化，促进葡萄糖氧化代谢，从而保护心肌细胞抗心肌缺血，临床上常用于心绞痛、心肌缺血及心力衰竭的治疗；同时，曲美他嗪还可减少细胞内H+、Na+、Ca2+超载，维持线粒体膜功能稳定性，促进体内SOD 的产生，抑制氧自由基生成，同时增强机体对氧自由基清除作用，具有抗氧化活性。目前，虽然CIN 的发病机制尚未完全明确，但大部分学者认为氧自由基损伤在CIN 发病机制中发挥着重要作用，因此，TMZ 的药理特征使其成为一个防治CIN 的可能药物。早在1996 年，Grekas 等人对大鼠肾缺血再灌注损伤的研究显示TMZ 可最大限度的降低肾组织中MDA 含量（MDA 的含量可反映脂质过氧化的程度），可以对氧自由基造成的肾损伤产生有效的保护作用[19]。Akgullu 等人的动物实验也进一步证实了TMZ 可以有效的降低造影剂使用后的肾脏的MDA 测定值及提高SOD 活性（SOD 的活性反映了细胞内清除自由基即抗氧化的能力），并首次用病理组织学表明TMZ 的用于预防CIN 的有效性[20]。目前已有临床研究证实TMZ 可以有效预防肾功能不全拟行冠脉介入诊疗术患者CIN 的发生。Onbasili 等人比较肾功能不全患者冠脉介入诊疗术前TMZ联合常规水化与单独常规水化预防CIN 的疗效，结果显示TMZ 组的CIN 的发生率明显低于常规水化组（2.5% vs. 16.6%，P＜0.05）[21]。Shehata 研究发现PCI 围术前单独服用TMZ 能有效预防糖尿病患者CIN 发生[22]。

4.2 他汀类药物

他汀类常用药物包括阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀等，目前广泛用于心脑血管疾病的一级与二级预防。他汀类具有药物的多效性，它除了能有效改善脂质代谢、稳定动脉粥样斑块、延缓动脉粥样硬化进展外，还具有抗栓、抗炎症反应、抗氧化应激、改善血管内皮功能、抗细胞凋亡的作用。目前研究认为，他汀类药物预防CIN 机制可能与其调节一氧化氮生成、抗炎症反应、抗氧化应激、抗细胞凋亡有关[23]。一项采用碘帕醇诱导的CIN 大鼠模型动物实验研究发现，阿托伐他汀通过抗炎症反应并上调Hsp27 在体内和体外的表达，可减轻造影剂诱导的肾小管细胞的凋亡，对肾脏组织起到保护作用[24]。一项随机对照研究[25]评估大剂量阿托伐他汀在行PCI 的急性冠脉综合征（ACS）患者中预防造影剂肾病（CIN）的疗效，总共入选496 例ACS 患者被随机分为对照组（247例围术期接受常规剂量阿托伐他汀10mg 患者）与实验组（249 例接受阿托伐他汀40mg 患者），发现以血清肌酐（SCr）为基础的CIN 主要终点发生率实验组明显低于对照组（6.4%vs.12.6%；P=0.02）。基于胱抑素C 的CIN 主要终点发生率实验组明显低于对照组（18.5%vs.36.4%；P＜0.001），并且多变量分析显示，大剂量阿托伐他汀与降低CIN 风险独立相关。Leoncini 等[26]研究显示，计划早期介入治疗的非ST 段抬高ACS 给予大剂量瑞舒伐他汀预处理，能有效预防CIN 发生，与对照组相比并能显著降低30 天不良心血管和肾脏事件（死亡，透析，心肌梗塞，中风或持续性肾损伤）的发生率（3.6%vs.7.9%；P=0.036）。因此，在冠心病介入术前早期应用大剂量阿托伐他汀或瑞舒伐他汀预处理，才能有效预防CIN 发生。

4.3 脑钠肽

脑钠肽（Brain Natriuretic Peptide，BNP）是由心脏分泌的利尿钠肽家族的一员，由32 个氨基酸残基组成的多肽类激素，对多种心血管疾病的诊断、治疗与预后评估具有重要意义。2005 年欧洲心脏病学会将基因重组人BNP 列入慢性充血性心力衰竭的治疗指南。其具有排钠、利尿、扩张动静脉、拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）与内皮素、抑制交感神经兴奋性、拮抗左心室重构等作用，目前广泛用于临床抗心衰的治疗。Liu 等[27]研究发现，冠脉造影术前N 末端脑钠肽前体＞682pg/mL与CIN 和死亡风险显著相关，像Mehran CIN 评分一样，N 末端脑钠肽前体可能是另一种有用的快速筛查工具，用于CIN 和死亡风险评估，以识别需要采取治疗措施去预防CIN 的患者。目前，国内相关研究显示[28,29]，对行冠脉造影或PCI 术前的冠心病患者应用重组人BNP 进行预处理，能保护肾功能与进一步降低CIN 的发生率，其肾功能保护机制可能为外源性BNP 能有效改善冠心病患者血流动力学障碍，扩张肾小球入球小动脉和抑制近曲小管钠重吸收，提高肾小球滤过率，增强钠排泄，发挥利尿作用。因此，BNP 在CIN 风险评估与防治上有着重要作用。

4.4 尼可地尔

尼可地尔是一种ATP 敏感性钾通开放剂与一氧化氮供体，具有阻止细胞内钙离子游离，增加细胞膜对钾离子的通透性，扩张冠状微血管，持续性增加冠状动脉血流量，抑制冠状动脉痉挛的作用，还具有药物性心脏预适应作用，根据欧洲心脏病学会指南的建议，它已被推荐作为慢性稳定型心绞痛的二线治疗药物之一，在临床上还用于变异性或不稳定型心绞痛以及PCI 术或溶栓后引起的再灌注损伤。研究表明，尼可地尔在肾脏缺血再灌注损伤中可改善肾功能，减轻肾小管损伤，防止肾小管细胞凋亡，减少中性粒细胞和巨噬细胞浸润以及产生炎性细胞因子白介素6及17 和肿瘤坏死因子-α，并可能通过PI3K-Akt-NF-κB轴恢复KIR6.2 的表达[30]。还有研究显示[31]，在肾毒性药物对肾脏损害中，尼可地尔通过抗氧化应激、抗炎症反应、减少炎症介质产生、抗细胞凋亡等机制发挥肾脏保护作用，以上尼可地尔对肾脏的保护机制可能是预防CIN 的可能机制。一项前瞻性随机研究入组252 例择期进行PCI的慢性肾功能不全患者，分为口服尼可地尔联合水化治疗组（n=127）与单独水化治疗组（n=125），结果与对照组相比，尼可地尔组CIN 的发生率显着降低，多元logistic回归分析显示，尼可地尔治疗是CIN 的独立保护因素[32]。最新的一项Meta 分析[33]旨在评估有关尼可地尔对接受冠脉造影及 PCI 的患者CIN 发生率的影响的最新证据，共纳入7 个随机对照试验的1532 名受试者，结果发现尼可地尔与CIN 发生率降低相关，与尼可地尔静脉内用药途径相比，口服给药具有更大的疗效；调整后的OR 的汇总分析显示，尼可地尔降低了CIN 发生率，独立于研究中的其他因素。

5 总结

CIN是引起院内获得性急性肾功能不全的第三大原因，与不良临床预后密切相关。随着我国冠心病发病率的增高，冠心病介入治疗例数随之逐年增长，CIN 的防治已成为心血管内科临床关注的重点，虽然目前药物的防治可能通过抗缺血损伤、抗细胞凋亡、抗炎症反应和抗氧化应激损伤等机制在预防CIN 中发挥着重要作用，但是目前仍缺乏大样本、多中心、随机、双盲对照的前瞻性研究，上述任一药物对CIN 的防治作用还没有循证医学证据证明。因此，还需要更多的临床研究证据证明上述药物的预防效益，但上述药物的为我们对于CIN 防治开辟了新的方向，为预防PCI 术后CIN 的发生提供新思路。