基于倾向评分匹配的患者依从性对结直肠癌新辅助治疗疗效的影响

吕炘沂 刘健博 谢欣然 龚佳祺 汪晓东

四川大学1华西临床医学院，2华西医院胃肠外科（成都610041）

新辅助治疗的应用可以降低癌症分期、减少淋巴结转移数目及缩小肿瘤病灶，进而达到提高保肛可能性，使患者的生存质量得以改善并延长患者生存期等效果，故其在结直肠癌的治疗模式中占据着重要地位［1-2］。但患者常因自身疾病或其他因素致使治疗依从性程度不一，进而可能对治疗效果产生影响［3］。目前多数研究聚焦于依从性的各影响因素分析［4-5］，但对于依从性是否真正影响结直肠癌患者新辅助治疗的疗效，是否可作为一项重要预测指标等问题仍待进一步探寻。基于此，本研究依托于华西肠癌数据库（Databasefrom Colorectal Cancer，DACCA）［6-8］，根据不同依从性的患者在新辅助治疗前后病情变化情况，评估依从性对于结直肠癌患者疗效的具体影响。

1 资料与方法

1.1 数据库版本本研究涉及的结直肠癌患者结构化数据均来自于DACCA）2019年11月14日版本。

1.2 筛选条件的研究项目（1）肿瘤部位：选取“肿瘤部位”条目中结构化显示为“直肠肛管、直肠超低位、直肠低位、直肠腹膜返折部、直肠中段、直肠上段、直乙交界部、乙状结肠、降结肠、结肠脾曲、横结肠近脾曲、横结肠、横结肠近肝区、结肠肝区、升结肠、回盲部”的所有患者。（2）肿瘤病理性质：选取“肿瘤病理性质”条目中结构化为“腺癌、印戒细胞癌、黏液腺癌、神经内分泌癌”的患者。（3）术前分期：按照治疗前cTNM分期，结构化临床分期为0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ期的结直肠癌患者。（4）新辅助治疗及治疗周期：选取“新辅助方案”条目中结构化显示进行新辅助治疗者，且标签方案为多周期新辅助放化疗，存在部分符合新辅助治疗条件却拒绝新辅助治疗的患者仍被纳入。选取“新辅助强度”条目中结构化记录的周期数为1 ～9个周期。（5）术前检查：选取“肛门指检”、“肠镜”、“术前胸部CT”、“术前腹部CT”和“术前MRI”条目中和“初期CEA”项目中所有数据。（6）治疗依从性程度：选取“新辅助治疗依从性”条目中结构显示为“抵触拒绝”、“被动接受”、“主动接受”的患者。

1.3 临床资料筛选结果

1.3.1 筛选条目（1）基线指标相关数据条目包括：年龄、身高、性别、身体质量指数（body mass index，BMI）、体质。（2）肿瘤学特征相关数据条目包括：肿瘤缘距（cm）、肿瘤位置、肿瘤病理性质、术前临床分期（cTNM分期）、术后临床分期（ycTNM分期）。（3）新辅助治疗相关数据条目包括：治疗周期数和手术方式。（4）疗效相关数据条目包括：临床缓解程度、病理学检查结果、初期CEA和辅后CEA。

1.3.2 剔除标准（1）患者重要信息数据缺失（如疗效相关数据条目信息缺失）。（2）“新辅方案”结构化显示为“放疗”的患者。（3）未完成新辅助治疗患者

1.4 新辅助治疗方案介绍本研究所涉及新辅助治疗方案参照既往DACCA新辅助治疗系列文章［9］，包括：（1）FOLFOX方案（奥沙利铂85 mg/m2，ivgtt，第1天；亚叶酸钙200 mg/m2，ivgtt，第1天；5⁃氟尿嘧啶400 mg/m2，iv，第1天；5⁃氟尿嘧啶600 mg/m2，ivgtt 22 h，第1～2天）；（2）FOLFIRI方案（伊立替康180 mg/m2+亚叶酸钙400 mg/m2，ivgtt 30～90 min，第1天；5⁃氟尿嘧啶400 mg/m2，iv，第1天；5⁃氟尿嘧啶2 400 mg/m2，ivgtt 46～48 h，第1～2天）；（3）CapeOX方案（奥沙利铂130 mg/m2，ivgtt，第1天；卡培他滨1 000 mg/m2，po，Bid，共14 d）伴或不伴序贯使用阿帕替尼（250 mg，Bid，连续10 d。连续使用2～5周期，每个周期之间间隔3～4周）。采用的新辅助放疗方案包括短程放疗（25 Gy，5 Gy/次）或长程放疗（50.4 Gy，1.8 Gy/次）。

1.5 效果评估

1.5.1 临床缓解程度变化根据影像学、肠镜和肛门指检的结果，对患者的临床缓解程度进行分级：（1）完全缓解（complete response，CR），即所有可见病灶完全消失，无新病灶出现，肿瘤标志物位于正常水平，至少维持4周；（2）部分缓解（partial response，PR），即在肠镜及MRI检查中，靶病灶最大径及最大垂直径乘积缩小50%，其他病变无增大，至少维持4周；（3）疾病稳定（stable disease，SD），即肿瘤病灶的最大径及其最大垂直径乘积缩小＜50%，增大＜25%，至少维持4周；（4）疾病进展（progressive disease，PD），即肿瘤病灶的最大径及其最大垂直径乘积增大25%。

1.5.2 影像学评估根据胸部及全腹部CT，腹部MRI检查图像等对病灶进行影像学评估，具体分期评估标准参照美国癌症联合委员会（AJCC）/国际抗癌联盟（UICC）直肠癌TNM分期系统（第八版）［10］。

1.5.3 病理学检查结果患者病理缓解评估结果通过手术病理标本检查获得。患者病理缓解程度评估通过肿瘤退缩等级（tumor regression grade，TRG）来反映。参照《中国结直肠癌诊疗规范》（2017年版）［11］对肿瘤标本进行精确评估：（1）0级（完全退缩）：即肿瘤完全消退，无肿瘤细胞残留；（2）1级（中度退缩）：即单个或小灶肿瘤细胞残留；（3）2级（轻度退缩）：即病灶处残留癌细胞，并见大量纤维化间质；（4）3级（无退缩）：即广泛肿瘤残留残留，无或少量肿瘤细胞坏死。

cPR指在外科切除后的大体标本上，包括原发病灶区域、整个直肠系膜及周围脂肪组织、清扫的淋巴结均无任何肿瘤细胞残留（ypT0N0）或者达到TRG0。

1.6 分组方法根据“新辅依从性”条目进行分组。（1）完全依从，“新辅依从性”结构化显示为“积极配合”，指对于医生方推荐新辅助治疗方案患者和家属在第一时间积极配合，符合条件的患者纳入完全依从组。（2）部分依从，“新辅依从性”结构化显示为“被动接受”，指在第一时间拒绝后经反复讨论或医生劝说选择接受治疗，并在医护人员督促下能完成大多数新辅助治疗，符合条件的患者纳入部分依从组。（3）不依从，“新辅依从性”结构化显示为“拒绝抵触”，指拒绝和抵触新辅助治疗，符合该条件患者由于缺乏后期相关疗效数据，故未纳入本次研究。

1.7 统计学方法采用SPSS 25.0（IBM，USA）进行统计分析。为保证协变量分布一致性，依据患者临床分期分层，采用logistic回归计算倾向分数，依据最邻近匹配法按1∶1对每层人群进行模型匹配，设卡钳值为0.1。采用logistic回归分析结直肠癌患者新辅助依从性影响因素，变量赋值情况见表2。定量数据的正态性检验采用Kolmogorov⁃Smirnov方法，符合正态分布数据的统计描述采用均数±标准差，非正态分布采用例（%）。对于计量数据资料，若样本数据为正态分布，则两独立样本比较采用t检验，若样本数据非正态分布则以中位数（四分位数）表示，采用Z检验；计数资料采用χ2或秩和检验；两变量相关性分析采用Spearman秩相关分析，设定检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 一般资料在2007年3月11日至2019年11月14日确定的结直肠癌患者中，部分依从组纳入174例患者基线数据，而完全依从组纳入154例患者基线数据。如表1所示，结直肠癌患者新辅助治疗依从性与BMI、体质、肿瘤部位、临床分期等因素无关（P ＞0.05），而与患者年龄、性别及新辅助治疗周期相关（P ＜0.05）。其中两组患者的新辅助治疗周期差异具有显著统计学意义（P ＜0.001）。在对数据进行倾向性匹配（propensity score match⁃ing，PSM）之前两组患者不能够认为处于一个近似随机分配的状态，故不能直接进行后续统计学的比较。在PSM后，共有88对患者的基线数据成功匹配，PSM后两组基线数据见表3。两组患者年龄、性别、BMI、缘距、体质置、肿瘤部位、临床分期、新辅助强度等方面差异均无统计学意义（P ＞0.05），避免了因基线数据差异而出现偏倚。

2.2 新辅助治疗依从性与各临床因素关系结直肠癌患者新辅助依从性与患者的年龄、新辅助强度、临床分期有关。其中年龄每增加1岁，新辅助治疗依从性为“完全依从”的OR值变为原来的0.978倍（95%CI：0.957 ～1.000，P = 0.048）。新辅助强度为1 ～2周期、3 ～4周期的患者分别与5周期及以上的患者相比，新辅助治疗依从性为“完全依从”的可能性分别是后者的0.035倍（95%CI：0.007 ～0.105，P ＜0.001）和0.381倍（95%CI：0.115～1.259，P=0.114），即新辅助强度越大，患者治疗依从性程度越高。临床分期为0期、Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期患者分别与Ⅳ期患者相比，新辅助治疗依从性为“完全依从”的可能性分别是后者的0.684倍（95%CI：0.310 ～1.508，P=0.346）、0.854倍（95%CI：0.387 ～1.884，P = 0.696）、1.663倍（95%CI：0.834 ～3.315，P=0.149、2.596倍（95%CI：1.258 ～5.357，P=0.010）。详见表3。

此外，治疗依从性程度与各临床因素的相关性分析也显示，患者的依从性程度与新辅助治疗周期呈正相关（rs = 0.366，P ＜0.001），患者依从性程度与患者年龄呈负相关（rs=-0.151，P=0.006）。

2.3 新辅助治疗依从性与临床缓解程度对全部176例患者新辅助治疗后的临床缓解程度进行评估：部分依从组含CR 39例、PR 34例、SD 14例、PD 1例；完全依从组含CR 33例、PR 41例、SD 13例、PD 1例。部分依从组和完全依从组的临床缓解程度比较差异无统计学意义（Z = -0.626，P = 0.532），完全依从组的的肿瘤缓解率与部分依从组相近（84.1%vs.82.9%），且两组的病理完全缓解率相近（19.3%vs.17.0%），见表4。

2.4 新辅助治疗依从性与CEA变化值全部176例患者在接受新辅助治疗前后的CEA值差异有统计学意义，在接受新辅助治疗后所有患者CEA水平显著降低（Z=-3.409，P=0.001）。但两组治疗前后的CEA变化值差异无统计学意义（Z =-1.753，P=0.080），见表5。

2.5 新辅助治疗依从性与病理退缩分级（TRG）TRG分级有效数据共176例：部分依从组中含TRG0 17例、TRG1 8例、TRG2 46例、TRG3 17例；完全依从组中含TRG0 15例、TRG1 12例、TRG2 38例、TRG3 23例。TRG分级评估中，部分依从组与完全依从组的TRG差异无统计学意义（Z =-0.507，P=0.612），见表6。

3 讨论

3.1 依从性评估依从性这一概念在各学科领域定义各不相同，在临床医学中，国际药物经济学与结果研究协会（International Society for Pharmaco⁃economics and Outcome Research，ISPOR）将依从性定义为“患者行为在时间、剂量和频率方面对于每日治疗建议的符合程度”［12］。

目前，患者使用药物治疗依从性测定方法多样，直接的测量方法如监测患者摄入药物及其代谢物的浓度变化［13］、直接观察患者疗效等［14］。间接的检测手段则包括患者填写自评量表［15］、药丸计数等［16］，但由于“霍桑效应”存在，即患者意识到正在进行依从性程度评估这一事件可能会促使患者做出改进行为，从而影响依从程度［17］。另外，仅通过用药量来衡量依从性程度可能会忽略患者心理因素对疗效可能产生的影响。故本研究采用的评测方法是基于临床医生对于患者行为观察而做出的客观判定。

表1 完全依从组与部分依从组基线特征比较Tab.1 Comparison of baseline characteristics between complete compliance group and partial compliance group

表2 变量赋值情况说明Tab.2 Description of the assignment of the variables

对于回顾性研究常存在的混淆因素问题，本研究不仅使用倾向评分匹配［18］增加了两组患者间可比性，还根据患者的临床分期分层对每层人群进行最邻近匹配再合并人群，保证了变量在组间分布的一致性。

3.2 依从性的影响因素患者依从性的影响因素多样，包括年龄化疗症状、家庭收入、疗效认知程度、不良反应等［19-20］。本研究通过logistic多因素分析，发现结直肠癌患者新辅助依从性与患者的年龄、新辅助强度、临床分期有关。相关性分析结果也显示，新辅助治疗周期与年龄呈负相关（rs=-0.151，P=0.006），分析原因可能是患者年龄更小，对于治疗获益的期望更高，且对于自身恢复具有更强信心，故而依从性较佳。新辅助治疗周期与依从性程度呈正相关（rs = 0.366，P ＜0.001），原因可能是患者依从性越高，则对于新辅助治疗接受度及配合度则越高，更倾向于接受更长时间的新辅助治疗。

表3 结直肠癌患者新辅助依从性影响因素分析Tab.3 Analysis of influencing factors of neoadjuvant therapy compliance in patients with colorectal cancer

表4 两组患者临床缓解分布情况Tab.4 The distribution of clinical response in two groups例

3.3 依从性对治疗效果的影响依从性常被用作研究的次要终点考虑［16，21］，患者完全不依从对于治疗方案疗效具有负面影响这一点毋庸置疑，因为完全不依从即意味着拒绝和排斥治疗。但在选择接纳新辅助治疗的前提下，依从性不同带来的疗效差异很可能与其他变量产生的影响混淆。本研究分析了作为衡量病理缓解情况的TRG，发现在基线资料一致的前提下，完全依从组和部分依从组的病理缓解差异无统计学意义（Z =-0.507，P =0.612），而在临床缓解程度方面，两组的临床缓解情况同样差异无统计学意义。且在CEA值变化方面，患者在进行新辅助治疗前后CEA值出现了明显下降（Z =-3.409，P = 0.001），证实了新辅助治疗对于结直肠癌患者病情控制的有效性。但在不同依从性的患者中的CEA变化值同样差异无统计学意义（Z=-1.753，P=0.080）。

表5 所有患者治疗前后CEA 改变情况及两组CEA 变化值改变情况Tab.5 The changes of CEA in all the patients before and after treatment and changes in CEA values of the two groupsM（P25，P75）

表6 两组患者病理退缩分级（TRG）分布情况Tab.6 The distribution of TRG in two groups例（%）

本研究的局限性则主要在于回顾性研究设计结果使得研究结论受到潜在及未被识别的混杂因素限制，如影响依从性的常见因素家庭收入、不良反应等，造成隐性偏差。且使用倾向性匹配法虽然能够控制组间的混杂因素均衡可比，但同时还会造成样本量减少等问题［22］。

综上，对于接受新辅助治疗的结直肠癌患者而言，患者新辅助治疗依从性与年龄、新辅助治疗周期等因素相关，而患者依从性高低与新辅助治疗疗效间不存在明显相关关系，故新辅助依从性并不能作为一项预测或评估新辅助疗效的有力指标。此外，囿于随访时间的限制和随访情况的部分缺失，本研究无法探讨患者的远期生存与预后情况，仍需纳入样本进行分析，故而，结直肠癌患者新辅助依从性与远期生存和预后关系仍待进一步研究。