纤维蛋白原治疗对血液科低纤维蛋白原血症患者的影响

蒋玉霞 苏传勇 陶叠宏 吴海英 蒋慧芳 魏克民

[摘要] 目的 探討纤维蛋白原对血液科低纤维蛋白原血症患者的临床疗效及预后分析。 方法 选取2018年1月～2019年1月我院血液科收治的60例低纤维蛋白原血症患者，随机分为两组，每组各30例。两组患者均予常规对症治疗，在此基础上治疗组加用纤维蛋白原2～4 g静脉滴注，q72h，直至纤维蛋白原水平≥2 g/L停止输注。对照组予输注同等体积的血浆治疗，（15～20）mL/kg，q72h。分别于治疗前（D0）、D3、D6、D14检测血浆纤维蛋白原浓度，评估出血情况，继续随访1周，观察并记录各组患者的住院时间及病死率。 结果 （1）输注前两组血浆纤维蛋白原水平、出血评分比较，差异无统计学意义。（2）输注后D3、D6、D14治疗组的纤维蛋白原水平、出血评分与对照组比较，差异有统计学意义（P<0.05），且维持纤维蛋白原水平>1.5 g/L，患者出血风险减少，可能获益更多。（3）输注后治疗组住院时间较对照组减少，差异有统计学意义（P<0.05），治疗组与对照组病死率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 补充纤维蛋白原能有效提高低纤维蛋白原血症患者的纤维蛋白水平，改善出血情况，减少住院时间，但不能降低病死率，且维持纤维蛋白原水平>1.5 g/L可能使患者获益更多。

[关键词] 低纤维蛋白原血症;纤维蛋白原;脓毒症;急性早幼粒细胞白血病;急性淋巴细胞白血病

[中图分类号] R554          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2020）28-0022-04

Impacts of fibrinogen therapy on patients with hypofibrinogenemia in department of hematology

JIANG Yuxia   SU Chuanyong   TAO Diehong   WU Haiying   JIANG Huifang   WEI Kemin

Department of Hematology， Tongde Hospital of Zhejiang Province， Hangzhou   310012， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy and prognosis of fibrinogen therapy on patients with hypofibrinogenemia in the department of hematology. Methods A total of 60 patients with hypofibrinogenemia admitted to the department of hematology in our hospital from January 2018 to January 2019 were selected and randomly divided into the treatment group（n=30） and the control group（n=30）. Both groups of patients were given conventional symptomatic treatment， while the treatment group was given 2～4 g intravenous infusion of fibrinogen， q72h， until the fibrinogen level was ≥2 g/L on the basis of conventional symptomatic treatment， then the infusion was stopped. The control group was given the same volume of plasma， 15～20 mL/kg， q72h. Plasma fibrinogen concentration was determined before treatment， D3， D6 and D14， and hemorrhage was evaluated. Follow-up was continued for 1 week， and the hospitalization time and mortality rate of patients in each group were observed and recorded. Results （1）Before infusion， there were no statistically significant differences in plasma fibrinogen level and hemorrhage score between the two groups. （2）After infusion， the fibrinogen level and hemorrhage score in the treatment group on D3， D6 and D14 were significantly different from those in the control group（P<0.05）， and the fibrinogen level was maintained above 1.5 g/L， thus reducing the risk of hemorrhage and possibly benefiting more. （3）After infusion， the hospitalization time in the treatment group was shorter than that in the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）， but there was no statistically significant difference in mortality rate between the treatment group and the control group（P>0.05）. Conclusion Supplementing fibrinogen can effectively increase the fibrinogen level of patients with hypofibrinogenemia， improve hemorrhage and reduce hospitalization time， but it cannot reduce the mortality rate. Meanwhile， maintaining fibrinogen level >1.5 g/L may benefit the patients more.

[Key words] Hypofibrinogenemia; Fibrinogen; Sepsis; Acute promyelocytic leukemia; Acute lymphoblastic leukemia

纤维蛋白原（Fibrinogen，Fib）在维持止血中起着关键作用[1]。本研究回顾了目前关于纤维蛋白原的临床研究，发现补充纤维蛋白原在急性创伤[2-3]、产后出血[4]等领域有重要研究，这些研究表明临床治疗获得性出血时应考虑纤维蛋白原替代的重要性。然而，目前国内外对维持纤维蛋白原在何水平会使患者受益更多仍有争议[5-6]。为探索血液科低纤维蛋白原血症患者补充纤维蛋白原治疗的临床疗效及预后分析，选取我院血液科收治的60例低纤维蛋白原血症患者进行研究，现报道如下。

1 材料与方法

1.1一般資料

选取2018年1月～2019年1月我院血液科收治的60例低纤维蛋白原血症患者，均为白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征等原发病继发的脓毒症患者，或急性早幼粒细胞白血病患者（Acute promyelocytic leukemia，APL）、急性淋巴细胞白血病（Acute lymphoblastic leukemia，ALL）门冬酰胺酶化疗后患者。采用随机数字表法，分别将这3类患者分为治疗组和对照组，每组各30例。治疗组中男20例，女10例;年龄18～72岁;脓毒症患者20例，APL患者4例，ALL门冬酰胺酶化疗后患者6例。对照组中男21例，女9例;年龄26～71岁;脓毒症患者19例，APL患者3例，ALL门冬酰胺酶化疗后8例。两组患者的疾病类型、性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 入选标准

1.2.1 纳入标准  （1）年龄18～75岁;（2）所有患者均自愿参加本研究并签署知情同意书;（3）符合临床低纤维蛋白血症的诊断标准[7]：0.4 g/L≤血浆纤维蛋白原浓度<1.5 g/L;（4）符合脓毒症的诊断标准[8];（5）符合2017年《NCCN临床实践指南：急性髓性白血病》[9]的APL诊断标准;（6）符合2017年《NCCN临床实践指南：急性淋巴细胞白血病》[9]的ALL诊断标准。

1.2.2 排除标准  （1）精神障碍、精神病者或老年痴呆者;（2）妊娠或哺乳期妇女;（3）既往对生物制品过敏者;（4）血浆纤维蛋白原浓度<0.4 g/L;（5）入院48 h前进行过抗凝药物治疗;（6）有严重肝硬化、凝血异常、血小板（PLT）<30×109/L或其他影响凝血功能的血液系统疾病者。

1.2.3 脱落标准  （1）治疗过程中出现纤维蛋白原<0.4 g/L;（2）入院后24 h死亡或出院。

1.3 方法

两组患者均给予常规对症治疗，如抗感染、补充血容量、营养支持、必要时输红细胞、血小板及细胞因子，ALL门冬酰胺酶化疗后引起的出血可予暂停化疗。治疗组在此基础上加用纤维蛋白原（江西博雅生物制药股份有限公司，国药准字：S200013006，规格：0.5 g/瓶）（2～4）g/L，q72h，至纤维蛋白原浓度≥2.0 g/L停止输注。对照组补充同等体积的血浆，（10～15）mL/kg，q72h，至纤维蛋白原水平≥2.0g/L停止输注。

标本采集：两组患者于清晨空腹采集静脉血2.7 mL注入1∶9柠檬酸钠抗凝管，颠倒3～5次，将标本以3000 r/min离心10 min，2 h内采用法国STA-R全自动血凝仪及配套试剂测定上层血浆纤维蛋白原含量，操作严格按说明书步骤执行。

1.4 观察指标

分别在治疗前（D0）、治疗第3天（D3）、治疗第6天（D6）、治疗第14天（D14）检测所有患者纤维蛋白原水平、评估出血情况及治疗中的不良反应。治疗前后分别检查患者的血常规、尿常规、便常规、肝功能、肾功能等评估不良反应情况。应用中国2016版原发免疫性血小板减少性紫癜出血评分量表，对两组患者进行出血评分并评估[10]。治疗后继续观察随访1周，检测血浆纤维蛋白原水平变化，记录患者的出血情况，统计各组患者住院时间和病死率以及脱组情况，进行预后分析。

1.5统计学方法

数据应用SPSS23.0统计学软件进行分析，正态分布的计量资料用（x±s）表示，两组间比较采用两个独立样本t检验;非正态分布的计量资料用中位数M（P25，P75）表示，两组间比较采用秩和检验;计数资料（病死率）用[n（%）]表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者纤维蛋白原水平比较

共观察14 d，剔除死亡例数，观察存活病例，包括已康复出院的患者。治疗前两组患者的血浆纤维蛋白原水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）;D3、D6、D14治疗组患者的纤维蛋白原水平均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。且输注血浆并不能明显改善患者的纤维蛋白原水平。见表1。

2.2 两组患者出血评分比较

治疗前两组患者的出血评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。输注后D3，D6，D14治疗组与对照组比较，出血评分显著减少，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 两组患者预后情况比较

两组比较，治疗组患者住院时间减少，差异有统计学意义（P<0.05），但两组病死率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。治疗组中发生颅内出血2例，肺出血1例，脱组1例。对照组中发生颅内出血4例，肺出血3例，消化道出血2例，泌尿道出血1例，脱组4例（4例中3例死亡），差异有统计学意义（P<0.05）。

3 讨论

纤维蛋白原由肝细胞合成和分泌，为机体止血生理中重要的凝血因子，在凝血、血小板聚集、纤维蛋白溶解、炎症和肿瘤生长中发挥重要作用[11-13]。在凝血过程中，Fib中的血纤肽A和B被凝血酶切割形成纤维蛋白单体，进而形成纤维蛋白，稳定血小板的聚集[14]。当血浆中的Fib<1.5 g/L即可诊断为低纤维蛋白原血症[15]。Fib降低的原因有多种，如先天性Fib缺乏症、严重的肝实质损害、原发性纤溶亢进、继发性纤溶亢进如DIC、血栓性疾病等，而继发性纤溶亢进与肿瘤相关[16]。

血液科低纤维蛋白原血症可见于各种血液肿瘤患者免疫力低下后引发的脓毒症、APL初发诱导期、ALL门冬酰胺酶化疗后等。轻型表现为皮肤黏膜出血，严重者可发生内脏出血甚至死亡[17]。多年来的临床观察研究表明，及时补充纤维蛋白原可有效改善获得性低纤维蛋白原血症患者的出血情況[18]。目前Fib定量检测作为出凝血状态筛选及确认的实验室指标已广泛应用于临床，有文献报道Fib的水平对肿瘤等疾病的治疗及预后具有重要意义[19]。

由于缺乏前瞻性或连贯性临床研究，低纤维蛋白原血症的临界水平目前仍具有争议性，对于血浆Fib浓度应维持在怎样的水平及如何处理低纤维蛋白原血症仍缺乏统一的共识和指南。既往国内临床医师提出，当患者Fib<1.0 g/L时，常认为与原发病有关，在治疗原发病的同时给予补充血浆、冷沉淀、Fib针剂等对症支持治疗，且维持Fib水平在1.0～1.5 g/L;而欧洲国家建议，当Fib<1.5 g/L时需及时予以补充，维持Fib在1.5～2.0 g/L。本研究发现治疗组在D3、D6时患者的纤维蛋白原水平基本维持在>1.5 g/L，而对照组则<1.5 g/L，比较该时间段患者的出血情况，治疗组较对照组出血情况显著减少，提示维持患者纤维蛋白原水平>1.5 g/L可减少患者的出血风险。其原因可能是在对照组维持的纤维蛋白原水平时，纤维蛋白原浓度足以协助血小板聚集，但是过低的纤维蛋白原浓度不能充分支持功能性止血凝块的构建。Lunde等[20]的7项随机对照研究均未发现补充纤维蛋白原对死亡率有显著影响，本次研究结果也提示治疗组可减少患者的住院时间，但不能减少病死率，两组患者的病死率无显著差异。

本研究存在不足之处：（1）本研究选取对象为血液科3类不同患者，不同疾病患者间的原发病治疗药物种类及剂量可能对纤维蛋白原的检测及出血情况评价存在一定误差。（2）本研究样本量较少，可能存在实验结果偏倚。（3）本研究只进行临床观察研究，并未进行血栓弹力图和旋转血栓弹力检测等试验，观察血浆纤维蛋白原浓度对血小板的聚集作用及其他凝血指标的监测管理。在今后的研究中需扩大样本量，单独研究不同疾病类型患者发生低纤维蛋白原血症的情况，并进行血栓弹力图及其他凝血功能指标的监测与分析。

综上所述，低纤维蛋白原血症患者具有高出血风险，及时补充纤维蛋白原可快速提升血浆纤维蛋白原浓度，改善患者临床出血症状，减少住院时间，但不能降低病死率，且维持纤维蛋白原水平>1.5 g/L可能使患者获益更多。

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（收稿日期：2020-06-15）