原发性纤毛运动障碍八例临床特征及误诊分析

宾松涛，闵杰青，谭 力，何 娟，熊京轩，邓东佳，王 继

原发性纤毛运动障碍(primary ciliary dyskinesia， PCD)是纤毛结构缺陷和(或)运动障碍造成纤毛黏液清除能力降低或丧失的一种疾病，遗传方式多为常染色体隐性遗传[1]。PCD属罕见病，发病率低(1/40 000～1/22 000)[2-3]。目前我国对PCD患者的基因研究无大数据报道，检索共筛选出9篇文献，共报道了15例基因变异的PCD中国患者。昆明市儿童医院2017年10月—2019年10月收治了10例PCD，其中8例为误诊病例，现报告如下。

1 临床资料

1.1一般资料 误诊8例中男6例，女2例，男女比例为3∶1；年龄6.4～12.5岁，中位年龄8.3岁。病程5～22个月，平均病程10个月。均无先天性心脏病、免疫缺陷等基础疾病。

1.2临床表现 8例均有0.5～2年不等的咳嗽、咳脓痰症状，6例有长期鼻塞、流脓涕症状，2例伴有13、15个月的喘息史，2例有化脓性中耳炎病史，2例入院时有发热症状，热峰分别为39.1、39.7℃，所有病例无咯血及呼吸困难症状。本组高分辨率CT(HRCT)示支气管扩张8例、鼻窦炎6例、右位心2例；支气管肺泡灌洗液培养示：铜绿假单胞菌2例，肺炎链球菌及卡他莫拉菌各1例，阴性4例。

1.3误诊情况 ①3例因>4周的慢性咳嗽、咳痰症状，且痰培养阳性，在外院误诊为儿童迁延性细菌性支气管炎(protracted bacterial bronchitis, PBB)，误诊时间6～12个月。据痰培养及药物敏感试验结果予有效抗感染治疗后病情好转，但不久后又反复。②3例因>4周的咳嗽、咳痰、鼻窦炎症状，且CT检查示支气管扩张，在外院误诊为弥漫性泛支气管炎(diffuse panbronchiolitis, DPB)，误诊时间8～18个月。经3～4个月小剂量阿奇霉素治疗无效。③2例因除咳嗽、咳痰、鼻窦炎症状外，还伴有喘息症状13～15个月，在外院误诊为支气管哮喘，误诊时间12～13个月。经长期糖皮质激素吸入及间断抗感染治疗后，症状有所好转，但总体疗效不佳。

1.4确诊、治疗及预后 本组病例经支气管镜活检取出支气管黏膜送电镜检查示：纤毛结构、数量正常1例；纤毛结构异常7例，其中轮辐、动力臂显示不清、缺失4例(图1a)，纤毛结构退变、内微管显示不清2例(图1b)；纤毛排列稀疏、紊乱，纤毛横断面呈1～2个单微管，部分纤毛呈“7+2”结构1例(图1c)；黏膜脱落、退变，无纤毛结构1例(图1d)。2例基因检测示DNAH5基因杂合变异。8例经上述检查后确诊为PCD。确诊后治疗：①体位引流、主动呼吸训练；②据痰培养或肺泡灌洗液培养结果选用敏感抗菌药物抗感染治疗，若培养阴性则经验性选择阿莫西林克拉维酸钾抗感染治疗；③雾化吸入乙酰半胱氨酸降低痰液黏稠度；④肺功能示气流受限时，短期吸入沙丁胺醇。经治疗后5例咳嗽、咳痰症状缓解，肺功能得以改善；3例咳嗽、咳痰症状缓解，但肺功能无明显改善。

2 讨论

2.1对PCD的认识 人体正常的纤毛是运动纤毛，呈“9+2”结构，即由9对外周微管+2个中央微管构成，分布于呼吸道上皮、脑室管膜、输卵管等，其功能障碍导致的疾病即为PCD，表现为内脏转位、慢性鼻窦炎、支气管炎、肺不张、支气管扩张、不孕不育、脑积水等[4-6]。因呼吸道黏膜上皮纤毛清除功能障碍可致反复呼吸道感染，临床表现为慢性咳嗽、咳脓痰、咯血、呼吸困难等症状[7]。超过50%患者有支气管扩张表现，严重程度与年龄和肺功能相关[8]，发现支气管扩张时需考虑支气管扩张病因，如先天性支气管扩张，麻疹、百日咳、腺病毒、肺炎支原体等感染后，哮喘、异物、肿瘤淋巴结压迫等阻塞性因素[9]。目前确诊PCD主要依靠纤毛活检电镜检查及基因检测。电镜下可观察纤毛的超微结构，如内外动力臂异常、放射辐缺失、微管异常等。但有文献报道，约30%PCD患者纤毛结构无异常，仅能经基因检测确诊[10-11]。纤毛超微结构异常也可出现在急性感染期，其超微结构表现为纤毛排列紊乱、复合纤毛、纤毛轮廓皱褶棘突多见，感染控制后6周纤毛结构及功能可恢复正常[12]。所以纤毛活检诊断PCD需在有效抗感染治疗6周后进行，本组正是在有效抗感染治疗6周后进行纤毛活检的。因基因检测价格昂贵，所以本组仅2例接受并完成基因检测，所以未能与文献进行对比。目前认为33个基因突变可导致PCD[13]，DNAH5及DNA11为最常见变异基因，本组2例基因检测结果均为DNAH5基因杂合变异。治疗上，PCD患儿存在慢性呼吸道感染，主要病原体为铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌，与本组病原体基本相似。敏感抗生素、雾化吸入乙酰半胱氨酸及支气管舒张剂在本病治疗中有较好效果。治疗后5例咳嗽、咳痰症状缓解，肺功能得以改善；3例咳嗽、咳痰症状缓解，但肺功能无明显改善。

2.2鉴别诊断

2.2.1囊性纤维化(cystic fibrosis, CF)：CF为常染色体隐性遗传病，临床表现为反复咳嗽、咳痰及肺部感染，鼻窦黏液增多致慢性鼻窦炎[14-15]，是引起欧美白人儿童支气管扩张的主要疾病。汗液氯离子测定及囊性纤维化基因检查对本病诊断很有帮助。

2.2.2原发性免疫缺陷病(primary immunodeficiency diseases， PID)：PID因包括肺部在内的多器官反复感染，而使支气管扩张的风险增加[16-17]。病史、体液免疫因子、淋巴细胞亚群测定有助于本病诊断，基因检测可确诊[18]。

2.2.3PBB:PBB为呼吸道感染性疾病，表现为>4周的咳嗽、咳痰症状且肺泡灌洗液培养阳性，HRCT可见肺纹理增多、模糊，支气管壁增厚，大多不伴鼻窦炎。因此病慢性感染也可致纤毛超微结构异常，但感染控制后6周纤毛结构与功能可恢复正常。PBB患儿是因感染破坏呼吸道上皮所致继发改变，经抗感染治疗可恢复，而PCD是因纤毛结构和(或)功能先天异常所致，去除感染因素仍不能恢复正常[19]。故本病诊断可依据是否有鼻窦炎等伴随疾病及HRCT、纤毛电镜、基因检测等检查结果。

2.2.4DPB:DPB是一种弥漫存在于两肺呼吸性细支气管的气道弥漫性疾病[20]，病变弥漫性分布并累及呼吸性细支气管全层，临床表现为咳嗽、咳痰和活动后气促。HRCT检查可见支气管扩张，长期小剂量大环内酯类抗生素治疗有效。故长期小剂量大环内酯类抗生素治疗是否有效及纤毛电镜检查、基因检测结果可作为鉴别诊断方法。

2.3误诊分析

2.3.1PBB误诊原因：本组误诊为PBB的病例均有>4周的慢性咳嗽，痰培养阳性，经抗生素治疗有好转且又反复发作，基本符合PBB诊断标准[21]。但大多数PBB不合并鼻窦炎、中耳炎、右位心等疾病。误诊原因：误诊者对伴鼻窦炎、中耳炎、右位心及反复发作的患儿未引起足够重视，也未仔细鉴别诊断。防范误诊策略：对于鼻窦炎、右位心及反复发作的患儿，应完善胸部HRCT检查及病原学、支气管黏膜活检及基因检查。PBB影像学多表现为肺纹理增多、模糊，PCD影像学多表现为典型的支气管扩张；病原学方面，PBB肺泡灌洗液培养病原体大多为流感嗜血杆菌、肺炎链球菌，未发现铜绿假单胞菌[22]，PCD肺泡灌洗液培养病原体大多为流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、铜绿假单胞菌，其中铜绿假单胞菌检出率高达35%[23]。

2.3.2DPB误诊原因：本组误诊为DPB的病例均有咳嗽、咳痰、鼻窦炎症状，胸部HRCT提示有支气管扩张，符合DPB诊断标准。但因接诊医生对于右位心及反复发作者未行鉴别诊断，故本组误诊3例，其中1例为右位心。防范误诊策略：DPB予长期小剂量大环内酯类抗生素治疗有效[24]，当无效时应及时行纤毛活检、基因检测。

2.3.3支气管哮喘误诊原因：本组被误诊为支气管哮喘2例有反复咳嗽、咳痰、喘息症状，同时伴鼻窦炎，肺功能检查示中度阻塞性通气功能障碍，血清学过敏原检查提示有尘螨、艾草、牛奶等多种过敏物质，总IgE升高。儿童支气管哮喘诊断标准[25]虽需满足以上几条，但还需除外其他原因引起的喘息。误诊者在抗哮喘治疗效果不佳时未行鉴别诊断排除其他疾病引起的喘息。防范误诊策略：每次单独使用支气管舒张剂无效需加用抗菌药物联合治疗才有效时应考虑是否误诊，需进一步行胸部HRCT、肺泡灌洗液培养、支气管黏膜活检、基因检测等鉴别。