卵圆孔未闭伴偏头痛患者111例介入封堵术后短期内血小板相关指标与头痛缓解情况的观察分析

孙战风 张刚成 张宏伟 金博文

卵圆孔是胚胎时期维持心内右向左分流的重要孔道。原发隔与继发隔在出生后未能完全融合，于左右心房间形成一隧道样异常通道，称为卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）。卵圆孔未闭约存在于26%人群中［1］。大量研究表明，PFO与隐源性卒中、偏头痛、减压病等密切相关［2］。然而，PFO患者出现神经系统相关症状的原因尚不明确。可能的原因包括反常栓塞、神经体液原因或心房内血栓等。同时也有研究表明，PFO与卒中及头痛等神经系统相关疾病携带相近的易感基因，因此可见共病现象［3-4］。

血小板为循环中最基本的血细胞之一，其结构、功能及代谢的变化与动脉粥样硬化、卒中等多种血管性疾病相关，可通过聚集并释放相关递质促使血栓形成，导致神经系统血管事件的发生［5］。新生血小板及激活后的血小板体积增大，分布增宽，其包含的活性部分更多，聚集及分泌功能增强，代谢更加活跃，酶活性更强，更能促进血栓形成。因此平均血小板体积（mean platelet volume，MPV）及血小板分布宽度（platelet distribution width，PDW）为最常用的血小板活性的间接指标。已有研究表明，PFO患者MPV水平较健康人群偏大［6］。但介入封堵术后患者MPV及PDW是否会发生变化及对患者预后的影响鲜见报道。同时，目前对于PFO治疗效果的研究普遍以患者的主观症状作为评价指标，缺乏一定的客观性。因此，寻找与主观症状相关的客观检查结果尤为重要。血小板作为可能导致PFO患者出现偏头痛的机制之一，其数量、形态及功能学上的变化或在一定程度上反映患者主观症状的变化。本研究通过对比PFO伴偏头痛患者介入封堵手术前后的症状改善情况，探讨血小板对PFO伴偏头痛患者的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取武汉亚洲心脏病医院2017年1—12月收治的PFO伴偏头痛并行介入封堵术的成年患者111例作为研究对象。全部患者均行经胸超声心动图（transthroracic echocardiography，TTE）或经食管超声心动图（transesophageal echocardiography，TEE）检查。同时行经颅多普勒超声（transcranial Doppler，TCD）发泡试验及右心声学造影。纳入标准：（1）根据《卵圆孔未闭处理策略中国专家建议》［7］中PFO的诊断标准，行超声心动图及TCD确诊为PFO；（2）符合介入封堵术适应证，且因偏头痛对生活影响较大导致手术意愿强烈。排除标准：（1）合并精神系统疾病，存在药物及酒精滥用及依赖史；（2）合并恶性肿瘤、高血压病、急性心肌梗死及急性脑血管疾病等；（3）存在除头痛以外的长期慢性疼痛病史；（4）合并心脏瓣膜疾病、心功能不全、心房颤动、急性或慢性炎症、自身免疫性疾病、慢性阻塞性肺疾病；（5）正在口服避孕药、抗凝剂或抗血小板药物。

1.2 方法

1.2.1 TCD发泡试验 采用德力凯公司EMS-9U型号TCD检测仪，操作者为经过专门训练的TCD医师。患者取平卧位，于肘正中静脉迅速推入激活盐水。观察TCD检测到的大脑中动脉是否出现微信号栓子，后嘱患者行Valsalva动作，重复上述检查。右向左分流的分级标准如下：1级，无微栓子信号（阴性）；2级，1～10个微栓子信号；3级，＞10个微栓子信号，但不呈雨帘状；4级，微栓子信号呈雨帘状。将右向左分流2级、3级归为小量，4级归为大量［8］。

1.2.2 经皮PFO介入封堵术 全部患者行经皮PFO介入封堵术。按照《卵圆孔未闭处理策略中国专家建议》［7］中建议的操作步骤完成经皮PFO介入封堵术。具体如下：局部麻醉下穿刺右侧股静脉，送端孔导管至肺动脉测肺动脉压力，排除肺动脉高压后，回撤端孔导管至右心房，在泥鳅导丝指引下送端孔导管至左上肺静脉，送入加硬导丝至左上肺静脉，建立股静脉-右心房-卵圆孔-左心房-肺静脉轨道。通过沿加硬导丝送入的输送系统送入封堵器，在X线监视下送入左心房，打开左心房侧伞盘后回拉封堵器至房间隔处，再于右心房侧打开右侧伞盘，经反复推拉尝试、超声心动图及X线透视确认封堵器位置固定良好后，释放封堵装置，撤出输送系统，手术结束。术后常规给予低分子肝素抗凝治疗48 h。同时嘱口服氯吡格雷（75 mg、每日1次，治疗1个月）及阿司匹林［3～5 mg/（kg·d），治疗6个月］。

1.3 观察指标

所有患者介入封堵术前及术后1个月均抽取前臂静脉血，保存于乙二胺四乙酸抗凝管中，并尽快采用全自动血细胞分析仪测定血小板计数（platelet，PLT）、血小板压积（plateletcrit，PCT）、MPV、PDW四项指标。

1.4 术后随访

对全部患者进行为期1个月的随访，通过头痛影响测定量表-6（headache impact test-6，HIT-6）评估患者偏头痛程度，并依照总分分为4个等级：严重影响（≥60分）、较大影响（56～59分）、一定影响（50～55分）、无影响（≤49分），总分越高说明偏头痛越严重［9］。对比患者基线及术后1个月HIT-6分级情况，如级别降低记为症状缓解，余为未缓解，将全部患者分为缓解组和未缓解组。全部患者行超声心动图及TCD发泡试验明确分流情况。同时，重复血常规检测。

1.5 统计学分析

应用SPSS 16.0软件进行数据统计分析。计量资料以均数±标准差表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验。等级资料比较采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

111例患者均行PFO介入封堵术，封堵成功，未出现手术相关并发症，未行房间隔穿刺术。全部患者均接受随访。封堵术后1个月，67例患者症状明显缓解（缓解组），44例患者症状无明显缓解（未缓解组）。HIT-6分级：封堵术前，无影响27例（24.32%），一定影响59例（53.15%），较大影响0例，严重影响25例（22.52%）；封堵术后，无影响36例（32.43%），一定影响39例（35.14%），较大影响23例（20.72%），严重影响13例（11.71%）。介入封堵术后患者HIT-6分级情况明显优于术前，差异有统计学意义（Z=5.679，P＜0.001）。全部患者术前TCD发泡试验均可见右向左分流，封堵术后1个月仍有13例可见右向左分流，其中缓解组8例，未缓解组5例。

2.1 111例患者封堵手术前后血小板相关指标的比较

封堵术后1个月，所有患者PLT［（179.61±39.43）×109/L比（204.51±50.31）×109/L，P＜0.001］、PCT［（0.16±0.03）%比（0.18±0.04）%，P＜0.001］、MPV［（9.48±1.48）fl比（9.93±1.51）fl，P=0.027］、PDW［（15.81±0.95）fl 比（17.14±0.55）fl ，P＜0.001］均较封堵术前显著降低，差异均有统计学意义（表1）。

表1 患者封堵手术前后血小板相关指标的比较（x-±s）

2.2 缓解组和未缓解组封堵手术前后血小板相关指标的比较

封堵术后1个月，缓解组PLT［（175.92±40.97）×109/L比（200.90±6.19）×109/L］、PCT［（0.16±0.03）%比（0.18±0.04）%］、MPV［（9.59±1.53）fl比（10.41±0.17）fl］及PDW［（15.48±0.89）fl比（17.40±0.05）fl］均较封堵术前明显降低（均P＜0.05）；未缓解组除MPV外，PLT［（185.25±36.72）×109/L比（206.70±6.11）×109/L］、PCT［（0.17±0.03）%比（0.19±0.06）%］及PDW［（16.31±0.83）fl 比（16.75±0.07）fl］均较封堵术前显著降低（均P＜0.05）。

封堵术后1个月，缓解组患者PDW明显低于未缓解组，差异有统计学意义（P＜0.001）。两组患者PLT、MPV、PCT比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05，表2）。

3 讨论

目前已有研究发现，PFO可引起不明原因的缺血性卒中、偏头痛、脑白质病变及减压病等神经系统疾病［10-11］。考虑可能与右心循环内血栓或神经体液递质经未闭的卵圆孔进入左心系统，并最终进入颅内有关。也可能与卵圆孔导致心房内血流紊乱，形成微栓并脱落有关［12-13］。介入封堵术通过关闭房间隔交通，阻断右向左分流，能有效缓解因反常性栓塞及神经体液因素导致的偏头痛症状。本研究通过对111例患者进行术后短期随访，发现介入封堵术后患者症状可得到明显缓解，缓解率可达60.36%。但随访时间尚短，仍需进一步随访观察，评估手术效果。

表2 缓解组和未缓解组介入封堵手术前后血小板相关指标的比较（±s）

表2 缓解组和未缓解组介入封堵手术前后血小板相关指标的比较（±s）

注：PLT，血小板计数；PCT，血小板压积；MPV，平均血小板体积；PDW，血小板分布宽度

项目 缓解组（67 例） 未缓解组（44 例） P 值PLT（×109/L） 封堵术前 200.90±6.19 206.70±6.11 0.916 封堵术后 175.92±40.97 185.25±36.72 0.224 P 值 ＜0.001 0.002 PCT（%） 封堵术前 0.18±0.04 0.19±0.06 0.729 封堵术后 0.16±0.03 0.17±0.03 0.445 P 值 ＜0.001 0.010 MPV（fl ） 封堵术前 10.41±0.17 9.21±0.21 0.899 封堵术后 9.59±1.53 9.33±1.42 0.365 P 值 ＜0.001 0.083 PDW（fl ） 封堵术前 17.40±0.05 16.75±0.07 0.404 封堵术后 15.48±0.89 16.31±0.83 ＜0.001 P 值 ＜0.001 0.002

研究证实，血小板体积及功能可能与PFO导致的症状相关，但研究样本较小［6］。血小板活化后可释放如血栓素、β-球蛋白、5-羟色胺等递质。P物质、5-羟色胺、一氧化氮等递质可能参与PFO患者的偏头痛发作过程［14-15］。本研究比较经皮PFO介入封堵手术前后常用的评定血小板功能的有效指标，包括PLT、PCT、MPV及PDW，探讨手术前后PLT及代谢情况的变化，发现行PFO介入封堵术后1个月，患者PLT、PCT、MPV、PDW均较介入封堵术前明显下降，提示介入封堵术后早期PLT及功能降低，PLT及功能可在一定程度上反映血小板活化情况。研究数据侧面反映了血小板活化减弱，从而导致血栓素、β-球蛋白、5-羟色胺等血管活性物质释放减少，使患者偏头痛症状有所缓解［16］。介入封堵术后，给予患者阿司匹林＋氯吡格雷双联抗血小板治疗，主要通过花生四烯酸及腺苷二磷酸途径抑制血小板聚集及黏附等功能，对PLT及形态影响较小，但尚需进一步试验探讨抗血小板药物与手术治疗对血小板的影响。PDW是评价血小板容积变异程度的有效指标。现有研究提示，PDW因反映血小板功能活化或新生血小板数量增多，与卒中、冠心病、白血病、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征等多种疾病有关［17-18］。本研究发现，早期症状缓解较明显的患者PDW亦明显下降。

综上所述，介入封堵术后患者偏头痛症状有效缓解，同时PLT、PCT、MPV、PDW均明显下降，考虑与介入封堵术有关。症状得到缓解的患者PDW明显下降，但尚需进一步随访验证。