慢性失眠障碍患者既往药物使用情况及客观睡眠紊乱的影响因素分析

赵显超，邱 健，任佳封，孙述昱，程金湘，杨 婷，宿长军

失眠障碍为最常见的睡眠障碍，全球流行率约在10%～30%之间[1]，中国内地成人有失眠症状者高达57%[2]。国际睡眠障碍分类第3版(ICSD-3)按照病程是否大于3 m，可分为慢性失眠障碍和短期失眠障碍[3]。慢性失眠障碍的治疗包括认知行为治疗、药物治疗、物理疗法、中医疗法等。其中，药物治疗遵照个体化、按需、间断、足量给药原则，但目前由于患者自身重视程度、就诊地区、睡眠障碍诊疗规范化程度等差异，导致许多患者在初次就诊时并非经过规范化药物及非药物治疗。本研究针对睡眠单中心慢性失眠障碍就诊患者既往用药及多导睡眠监测的客观睡眠紊乱数据进行回顾性分析，探讨客观睡眠紊乱相应的危险因素，为慢性失眠障碍患者的规范化评估和诊疗提供依据。

1 对象与方法

1.2 方法

1.2.1 资料收集 收集所有患者的年龄、性别、BMI及受教育程度等信息，SCL-90、HAMA、HAMD、PSQI和ESS指标。

1.2.2 量表评估 (1)采用SCL-90由患者自行评估一般心理状态，共包含90个项目，5级评分，若单项分值≥2，定义为“阳性”，反之，定义为“阴性”。量表包括10个维度：躯体化、强迫症状、人际关系敏感、抑郁、焦虑、敌对、恐怖、偏执、精神病性、其他项目(反映睡眠及饮食情况)。(2)采用汉密尔顿焦虑量表(HAMA)用于患者焦虑情绪，属他评量表。共分为14个条目，每个条目为5级评分，量表分值：无焦虑0～6分，可能存在焦虑7分～13分，肯定存在焦虑为14分～20分，肯定有明显焦虑为21分～28分，可能为严重焦虑为超过28分[5]。本研究中以≥14分为焦虑症状，<14分无焦虑症状。(3)采用汉密尔顿抑郁量表24项(HAMD-24)评估抑郁症状，为他评量表。根据总分分值划分抑郁的严重程度范围：0分～7分为无抑郁，8分～20分为轻度、中度抑郁，超过35分为严重抑郁[5]。本研究中以≥20分为抑郁症状，<20分无焦虑抑郁。(3)采用匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)对患者最近1 m的睡眠质量的评估，总分为0分～21分，分数越高表示睡眠质量越差[6]。本研究中以>5分为存在主观睡眠紊乱，≤5分无存在主观睡眠紊乱。(4)采用Epworth嗜睡量表(Epworth sleepiness scale，ESS)进行主观日间嗜睡程度的评价，该问卷评估8种情况下发生瞌睡的可能性，每种情况0分～3分，总分为24分。ESS分值越高表示日间嗜睡程度越高[7]。

1.2.3 多导睡眠监测 所有患者均于睡眠中心完成单晚有人值守的标准PSG监测(Philips Alice 6，美国飞利浦伟康)。监控以下参数：6导脑电图(F4-M1、C4-M1、O2-M1、F3-M2、C3-M2、O1-M2)、眼电图(E1-M2、E2-M2)、颏肌电图(Chinz、Chin1、Chin2)、鼻压力导管和热敏电阻传感器记录口鼻气流、未校准的感应体积描记带记录胸腹呼吸、夹指式脉搏血氧计监控血氧饱和度、压电传感器记录鼾声、左右胫前肌电图、体位、心电图、同步的音视频记录。PSG记录时间从22：00-22：30开始，次日早晨6：00-6：30结束，记录时间约8 h。PSG结果由睡眠技师分析，采用美国睡眠医学会睡眠及相关事件判读手册2.3版(American Academy of Sleep Medicine，AASM2.3)进行判读[8]。

1.2.4 实施步骤 由主治资格以上的医师严格按照ICSD-3的慢性失眠障碍的诊断标准进行诊断，对符合入组条件的患者进行横断面的精神心理评估，他评量表由接受过专业训练的护士完成评估。

2 结 果

2.1 慢性失眠障碍患者既往不同用药情况分析 经统计，357例慢性失眠障碍患者初次就诊我院睡眠中心前既往近1 m使用镇静催眠类药物及其他可能影响睡眠药物情况如下，未服药比例占53.5%，药物使用比例占46.5%，其中抗抑郁药占4.76%，抗精神病药占0.84%，心境稳定剂占0.28%，抗焦虑药物占0.28%，BzRAs占18.21%，NBzRAs占4.20%，褪黑素占1.12%，其他可能影响睡眠的药物占16.81%(见表1)。

表1 慢性失眠障碍患者既往药物使用情况

2.2 两组间的一般情况比较 既往有服药史组的ESS得分低于无服药史组，差异有统计学意义(Z=-2.463，P=0.014)。余年龄、性别、BMI、受教育程度、SCL-90、HAMA、HAMD、PSQI和ESS指标，两组间相比差异无统计学意义(P>0.05)(见表2)。

表2 两组间的一般情况比较

2.3 两组间的PSG比较 既往有服药史组的总睡眠时间(Z=-3.521，P<0.001)、睡眠效率(Z=-3.164，P=0.002)、R%(Z=-3.044，P=0.003)均低于无服药史组，差异有统计学意义。既往有服药史组的WASO(Z=-2.336，P=0.018)、N2%(Z=-3.039，P=0.002)均高于无服药史组，差异有统计学意义。余SL、N1%、N3%、觉醒指数和AHI在两组间相比差异无统计学意义(P>0.05)(见表3)。

表3 两组间的PSG比较

2.4 两组间的客观睡眠紊乱分布情况及客观睡眠紊乱情况的Logistic回归 在SL>30 min组、WASO>30 min组、SL>30 min和WASO>60 min和(或)WASO>60 min组中，既往无服药史组的人数比例均多于有服药史组的人数，差异有统计学意义(P<0.05)(见图1)。

SL，睡眠潜伏期；WASO，Wake after Sleep Onset，入睡后清醒时间

分别以是否SL>30 min、WASO>30 min、SL>30 min和WASO>60 min和(或)WASO>60 min为因变量(否=0，是=1)，将年龄、性别、BMI、受教育程度(初中及以下=0，高中及以上=1)、SCL-90、焦虑症状(无=0，有=1)、抑郁症状(无=0，有=1)、服药史(无=0，有=1)和有无主观睡眠紊乱(无=0，有=1)纳入为自变量。多因素Logistic回归结果显示影响SL>30 min的因素为男性(OR=1.938，95%CI1.071～3.505，P=0.029)、受教育程度高(OR=2.222，95%CI1.196～4.130，P=0.012)、焦虑状态(OR=2.029，95%CI1.018～4.043，P=0.044)及服药史(OR=1.974，95%CI1.091～3.573，P=0.025)，影响WASO>30 min(OR=1.052，95%CI1.023～1.082，P<0.001)、WASO>60 min(OR=1.068，95%CI1.046～1.091，P<0.001)和SL>30 min和(或)WASO>60 min(OR=1.068，95%CI1.046～1.091，P<0.001)的因素均为年龄(见表4)。

表4 客观睡眠紊乱的影响因素分析

3 讨 论

目前对于失眠障碍的病理生理机制主要由过度觉醒假说、3P假说等假说所解释，因此多采用可以抑制中枢或皮质过度觉醒的药物，以减少觉醒、改善睡眠质和量来治疗失眠障碍[9～11]。目前最普遍采用的是短、中效的BzRAs、NBzRAs、褪黑素受体激动剂(如雷美替胺)及具有镇静作用的抗抑郁剂等。本研究中BzRAs使用率最高18.21%，与其他研究类似[12]，这可能是因为短、中效的BzRAs临床疗效确切，经济负担小，因此受到医生和患者的广泛使用。其次使用率最高的是抗抑郁药，抑郁症是精神疾病中最长常伴发睡眠障碍的疾病，同时失眠也是抑郁症最常见的治疗残余症状，既往研究报道抗抑郁药的使用也是长期应用镇静催眠药物的危险因素之一[12]。在本研究中，不排除非睡眠专科医生没有遵循失眠障碍用药指南的要求而采取的个人用药习惯，也提示需要在非专科医生中普及失眠障碍的规范化诊疗。此外，本研究发现其他可能影响睡眠的药物比例达16.81%，这提示部分患者仍使用抗组胺类来治疗失眠障碍，还有部分患者使用抗精神病药物，无论国外的还是中国的失眠指南当中都没有或不提倡使用的，但不排除患者私自购买使用。综上，对于失眠障碍的药物使用应该规范，推荐顺序为NBzRAs，其次考虑短、中效的BzRAs或褪黑素受体激动剂(如雷美替胺)，其他BzRAs或褪黑素受体激动剂，具有镇静作用的抗抑郁剂，联合使用BzRAs和具有镇静作用的抗抑郁剂[2，4]。

通过对既往有服药史组和无服药史组的一般情况比较发现，尽管两组的日间嗜睡程度均很轻，提示慢性失眠障碍的患者是存在24 h的高觉醒状态[10，11，13]。进一步分析，有服药史组日间嗜睡程度更轻，这从侧面反映出服药组的患者较高的日间警觉性，因为日间缺少嗜睡不仅仅是失眠障碍的一个重要特征[14，15]，也是生理性高觉醒的表现[16，17]。但PSG结果提示既往服药史组其整体夜间睡眠质和量不如未服药组，这可能是由于部分药物可能仅仅是增加浅睡眠，如BzRAs，甚至有些药物可减少客观总睡眠时间、增加觉醒、抑制慢波睡眠等。所以建议当慢性失眠障碍患者需鉴别诊断或必要时必须行PSG检查时应尽量在检查2 w前避免服用可能影响睡眠的药物，否则容易造成客观监测结果的不准确。此外，由于临床上部分失眠患者的主客观睡眠参数之间存在显著差异，主要表现为患者低估了自身的实际睡眠时间与睡眠质量，那么行PSG检查前服用影响睡眠的药物将会使得矛盾性失眠的确诊率降低，从而错失进行认知行为治疗和加强睡眠卫生指导的最佳时机[18]。

本研究结果发现既往有服药史组的客观睡眠紊乱人数少于无服药史组，提示失眠患者给予镇静类的催眠药、抗抑郁药或抗精神病药可改善睡眠治疗。随后针对造成睡眠紊乱的不同危险因素进行分析，结果表明男性、受教育程度高、焦虑状态及服药史是影响客观睡眠潜伏期即入睡困难的因素，年龄是影响睡眠持续性即睡眠维持困难的因素。慢性失眠障碍患者的常见主诉是入睡困难、睡眠维持困难或两者都有，临床上以混合型睡眠紊乱患者多见。本研究中焦虑状态及服药史均与入睡困难有关，也提示着慢性失眠障碍患者的高觉醒状态。有服药史人群中，前期存在至少近1 m使用药物的情况，但本次检查前未服用药物，部分患者存在对药物的生理依赖和心理依赖，从而导致睡眠潜伏期长，因此针对既往服药患者必要时需行PSG检查且被告知不能使用睡眠相关药物时，应适当给予睡眠卫生教育，减少对药物的心理依赖[19]。既往研究报道，青年人发生入睡困难的较多，而老年人发生睡眠维持困难的更多，这与本研究相一致，这提示青年人群和老年人群在药物治疗方向的临床选择上可能存在差异[3，20]。