二甲双胍联合阿卡波糖治疗2型糖尿病临床疗效的meta分析

席晓宇 郭鑫 刘琰 黄蓉 李珊珊 陈磊

(中国药科大学 国家药物政策与医药产业经济研究中心，江苏 南京 211198)

糖尿病是基于高血糖为主要特征的慢性代谢性疾病，临床主要分为胰岛素依赖性糖尿病(IDDM，1型)及非IDDM(NIDDM，2型)两种，以2型为主，占到患者总数90%以上〔1〕。近年来，随着人们生活水平的提高及饮食结构的变化，糖尿病的发病率呈上升趋势，已成为全世界发病率和死亡率最高的疾病之一，据WHO数据资料统计，全球已有糖尿病患者1.85亿左右，到2025年全世界糖尿病患者数将达到3.33亿〔2〕。临床上主要应用降糖药治疗2型糖尿病，当前降糖类胰岛素类型较多，如磺酰脲类、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂等。二甲双胍和阿卡波糖分别属于双胍类和α-葡萄糖苷酶抑制剂的代表性药物，但单一应用该药易发生不良反应，影响到疗效。美国糖尿病学会(ADA)和美国医师协会分别在糖尿病口服药指南中指出，绝大多数经生活方式调整后血糖控制仍不理想的2型糖尿病患者可在使用二甲双胍的基础上加用一种降糖药。本研究采用Meta 分析方法，对比二甲双胍联合阿卡波糖与二甲双胍单药治疗的效果。

1 材料与方法

1.1检索策略 计算机检索PubMed、Cochrane图书馆、CNKI、Informa Scrip、Science Diret、百度学术、维普数据库、万方数据库自建库起至2018年12月的所有相关RCT实验，中文检索词包括“二甲双胍”、“阿卡波糖”、“2型糖尿病”、“拜糖平”，英文检索词包括“#1 Metformin”、“#2 Acarbose”、“#3 #1 combine with #2”、“#4 Type 2 diabetes”。

1.2文献纳入标准 (1)研究类型：研究均为随机对照试验(RCT)；所研究的文献为中文或英文全文文献。(2)研究对象：符合ADA或世界卫生组织(WHO)制定的诊断标准〔3〕。(3)干预措施：试验组使用二甲双胍和阿卡波糖(拜糖平)联合治疗，对照使用二甲双胍单药治疗。治疗时长均不少于12 w。(4)结局指标：主要结局指标为总有效率。根据《指南》进行疗效评价：①治疗后，空腹血糖水平在6.39 mmol/L及以下，餐后2 h血糖在7.8 mmol/L及以下，则判定为显效。②治疗后，空腹血糖在7.8 mmol/L及以下，餐后2 h血糖在11.1 mmol/L及以下，则判定为有效。③治疗后，空腹血糖与餐后2 h血糖水平均不满足上述条件，则判定为无效。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。次要结局指标为总不良反应发生率，包含低血糖、头晕、腹泻、腹痛、恶心等多种不良反应。

1.3文献排除标准 (1)非2型糖尿病患者。(2)动物实验。(3)对照组除二甲双胍外还应用其他降糖药物。(4)伴有可能影响实验的并发症患者。(5)未提供相关结局指标。(6)数据不全的文献。(7)随访时间不足12 w。

1.4数据提取与质量评价 采用事先设计的表格由两名人员独立提取资料，提取内容包括第一作者、发表年份、方法学、研究对象、干预措施及时长、结局指标、数据分析和结果。采用修订Jadad评价量表对纳入文献质量进行评价，包括四个方面，分别是：(1)随机序列的产生；(2)随机化隐藏；(3)盲法；(4)撤出与退出。

1.5统计学方法 根据Cochrane系统评价员手册，采用RevMan5.2软件进行Meta分析.采用I2检验分析不同研究间的异质性，以P≥0.1，I2<50%表示各研究间无统计学异质性，因此采用固定效应模型; 否则各研究间存在统计学异质性，需对异质性来源进行分析，通过亚组分析及敏感性分析等处理减小异质性后，再采用固定效应模型进行Meta分析。

2 结 果

2.1文献筛选 CNKI检索出文献317篇，万方数据库检索出文献332篇，维普数据库检索出文献150篇，PubMed检索出文献44篇，百度学术数据库检索出文献106篇，Cochrane图书馆检索出文献2篇，Informa Scrip检索出0篇、Science Diret检索出98篇；剔除重复文献后阅读问题及摘要，余下99篇；通读全文后，根据文献纳入排除标准，最终纳入文献26篇，均为中文文献。

对纳入文献〔4～29〕的方法学质量评价。有14篇〔4，6，10，11，13～19，22，28，29〕未描述随机分配方法，2篇〔7，8〕说明随机化隐藏方法，研究均未使用盲法，中途无人员撤出与退出。总分2～4分。见表1。

表1 纳入文献的数据基本特征

续表1 纳入文献的数据基本特征

2.2Meta分析结果

2.2.1总有效率及其亚组分析 根据纳入文献〔4～29〕中总有效治疗人数分析发现，各研究间无统计学异质性差异(I2=0%，P=0.81)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，试验组的总有效率高于对照组〔RR=1.21，95%CI(1.18～1.25)，P<0.000 01，见图1〕。

图1 二甲双胍联合阿卡波糖与单用二甲双胍治疗2型糖尿病总有效率的Meta分析

由图2、图3、图4可知，各亚组间不存在统计学异质性，I2均为零，P值分别为0.49，0.93，0.49。各亚组分析结果表明，试验组总有效率显著高于对照组〔RR=1.27，95%CI(1.20～1.33)，P<0.000 01，见图2；RR=1.20，95%CI(1.15～1.26)，P<0.000 01，见图3；RR=1.14，95%CI(1.08～1.22)，P<0.000 1，见图4〕。

图2 年龄45～55岁组的总有效率分析

图3 年龄56～65岁组的总有效率分析

图4 年龄>65岁组的总有效率分析

按照文献质量评分进行亚组分析，将其分为<3分和≥3分两个亚组。由图5，图6可知，各亚组间不存在统计学异质性，I2均小于50%，P=0.36，0.86。各亚组中试验组的总有效率显著高于对照组〔RR=1.21，95%CI(1.16～1.25)，P<0.000 01；RR=1.23，95%CI(1.16～1.30)，P<0.000 01〕。

图5 文献质量评分<3分的亚组总有效率分析

图6 文献质量评分≥3分的亚组总有效率分析

2.2.2总不良反应 13篇文献〔4，5，8～10，12，14，15，17，22，26～28〕提供了不良反应发生状况，各研究间无统计学异质性(I2=17%，P=0.27)，采用固定效应模型合并效应量。Meta分析结果为，试验组总不良反应发生率小于对照组〔RR=0.53，95%CI(0.37～0.76)，P=0.000 6〕，见图7。敏感性分析结果稳定。

年龄亚组分析，结果如下。因年龄65岁以上亚组只有一组数据〔8〕，将其归入55～65岁年龄亚组一并分析。由图8可知年龄45～55岁亚组无统计学异质性，P=0.41，I2=1%，试验组的总不良反应发生率小于对照组〔RR=0.46，95%CI(0.26～0.81)，P=0.008〕。年龄55岁以上亚组I2=58%存在统计学异质性，见图9。排除异质性较大文献〔12〕后用随机效应模型再进行Meta分析，得到图10所示结果：P=0.19，I2=39%，试验组总不良反应小于对照组〔RD=-0.01，95%CI(-0.08～0.05)，P=0.66〕。

图8 年龄45～55岁亚组的总不良反应发生率分析

图9 年龄>55岁组的总不良反应发生率分析

图10 年龄55以上亚组减小异质性的总不良反应发生率分析

按照文献质量评分进行亚组分析，将其分为<3分和≥3分两个亚组。各亚组间不存在统计学异质性，I2均小于50%，P值分别为0.50，0.23。各亚组中试验组的总不良反应发生率低于对照组〔RR=0.42，95%CI(0.25～0.71)，P=0.001；RR=0.66，95%CI(0.41～1.08)，P=0.10〕，见图11，12。

图11 文献质量评分小于3分的亚组总不良反应发生率分析

图12 文献质量评分不小于3分的亚组总不良反应发生率分析

3 讨 论

本研究结果表明二甲双胍联合阿卡波糖可减少不良反应发生率。二甲双胍联合阿卡波糖治疗2 型糖尿病与单用二甲双胍比较，有助于更好地控制血糖，且不会导致更大的风险。

二甲双胍是临床治疗2型糖尿病常用的胰岛素药物，其药效机制可能是通过促进脂肪组织摄取葡萄糖，降低葡萄糖在肠的吸收及糖原异生，抑制胰高血糖素释放等。但该药在应用后，易出现胃肠道反应、低血糖等反应，严重者还会乳酸性血酸症、酮血症等不良反应。阿卡波糖是新型口服降糖药，属于生物合成糖，其降糖机制是与碳水化合物竞争水解碳水化合物的糖苷水解酶，从而减慢碳水化合物在小肠上皮刷状缘水解及产生葡萄糖的速度，延缓葡萄糖的吸收〔30〕。主要副作用为胃肠道反应。

二甲双胍长期应用疗效渐弱，在一线降糖药无法达到良好血糖控制的情况下，联合应用降糖药物是目前改善血糖控制的主要措施〔3〕。但因本研究检索文献时可能存在一定的发表偏倚，单项研究中药物不良反应无统一标准且项目繁多，难以统一，仅能根据不良反应总人数进行安全性分析，对结果造成较大误差。因此，仍需更多的RCTs数据对二甲双胍联合阿卡波糖治疗2 型糖尿病的长期疗效和安全性进一步论证。