老年人药物不良反应风险预测的研究进展

王大遒 毛智慧 王爱平

(1辽宁中医药大学护理学院，辽宁 沈阳 110001；2中国医科大学附属第一医院护理部)

药物治疗在预防疾病、控制症状和延缓疾病进展中起重要作用，与此同时药物也会对人体造成不良影响，如药物不良反应(ADR)和药源性疾病。世界卫生组织(WHO)将ADR定义为在预防、诊断、治疗疾病或调节生理功能过程中，给予正常剂量的药物时出现的任何有害的和与作用目的无关的反应〔1〕。老年人由于慢性病共病和多重用药的存在，认知功能下降，再加上老年人随着增龄而发生的药效动力学和药代动力学改变及药物-药物之间的相互作用，更易发生ADR〔2～4〕，而ADR可增加药物相关住院率〔5，6〕、延长住院时间〔7〕和增加治疗费用〔8～10〕，同时也会增加老年综合征的风险〔11〕，降低生活质量〔12〕，甚至导致死亡率的增加〔2，13〕。在所有ADR报告中，有关老年人的ADR报告呈持续增长的趋势〔14〕，老年人的ADR已成为广泛关注且亟待解决的公共卫生问题，严重影响老年人的用药安全。现将老年人发生ADR的相关问题的研究进展进行综述。

1 老年人ADR的发生率

Alhawassi等〔15〕的系统综述显示，老年人ADR发生率为5.8%～46.3%，不良反应平均发生率为11%。Angamo等〔16〕对发达国家和发展中国家老年人ADR进行了综述，结果显示发达国家老年人不良反应相关入院率为6.3%，发展中国家则为5.5%。Parameswaran等〔17〕在澳大利亚南部两家医院进行前瞻性的现况调查发现，老年人的ADR相关入院率为18.9%。de Figueiredo等〔18〕发现，巴西的老年人住院期间不良反应发生率为21.1%。Lai等〔19〕对中国大陆地区80岁以上的老年人的调查发现40.3%的老年人经历过ADR。Nair等〔20〕的另一项回顾性研究，对因不良反应入院的老年人进行了出院后12个月的随访，研究发现13.4%的老年人因不良反应而再次入院。发生不良反应的老年人中，15.4%存在复发性ADR〔13〕。

2 老年人常见的ADR

Pedros等〔21〕的对老年人因不良反应紧急入院这一现象进行了横断面调查结果显示，肾素-血管紧张素系统抑制剂引起的急性肾衰竭、抗凝剂引起的出血及抗血小板聚集药物和(或)非甾体类抗炎药引起的上消化道出血是最常见的不良反应。Shade等〔22〕以病人报告的方式对美国农村地区的社区老年人的ADR发生情况进行了调查，研究发现中枢神经系统症状(头晕、嗜睡)、口腔干燥、胃肠道反应、嘶哑(喉咙)、性欲减退、便秘或腹泻、皮肤瘀斑、关节及肌肉痛等为常见不良反应。齐晓涟等〔23〕对首都医科大学宣武医院所有60岁以上老年人的院内不良反应报告进行了回顾性分析，研究发现皮肤及其附件损害(皮疹、皮肤溃烂渗出、充血性红斑、荨麻疹等)、中枢神经系统症状(寒战、高热、头晕、躁动、失眠等)、呼吸系统症状(胸闷、喘、咳嗽、气短、痰中带血等)、静脉炎(输液部位红肿、静脉炎)、心血管系统症状(心力衰竭、心率增加、血压升高、突发房颤等)为前5种最常见不良反应类型。该研究还发现，中药引起的不良反应常见表现为中枢神经系统症状、皮疹、浮肿、心血管症状和肝损害。王琼〔24〕的研究结果显示，老年人前5位常见不良反应临床表现依次是代谢和营养障碍(低血糖、低血钾)、 胃肠系统损害(恶心呕吐、腹泻、胃肠出血)、心血管系统损害(低血压、高血压、心力衰竭、心律失常、心悸、心肌缺血等)、二重感染、全身性损害(寒战、高热、水肿、过敏样反应等)。老年人常见ADR汇总见表1。

表1 老年人常见ADR

3 易引起老年人ADR的常见药物

由于老年人同时患有多种疾病，使得老年人同时服用多种药物，马向芹〔25〕对我国老年慢性病病人的用药情况进行调查发现，我国老年慢性病病人人均患病3.49种，人均用药(2.78±2.03)种，84.4%的老年人至少使用1种保健品，人均用保健品(2.52±1.70)种，39.3%的病人中西药合用。Pedros等〔21〕的研究结果显示肾素血管紧张素系统抑制剂、抗凝剂、抗血小板药聚集药和非甾体类抗炎药最易引起老年人ADR。Chan等〔7〕的研究发现，最易引起老年人发生ADR的药物为心血管系统药物，其次为抗凝剂、抗血小板聚集药和化疗药。齐晓涟等〔23〕的研究结果显示，易引起ADR的药物类型为抗生素、心脑血管用药、中药、生物制剂、解热镇痛药等。Parameswaran等〔17〕的研究显示，心血管系统药物中利尿剂、作用于肾素血管紧张素系统的药物、β受体阻滞剂最易引起ADR，抗抑郁药和阿片类药物也易引起老年人发生ADR。其他易引起ADR的药物还包括强心苷(地高辛〔26〕)、降糖药〔24〕、小剂量阿司匹林〔26〕。

4 老年人发生ADR危险因素和(或)预测因素

近年来，通过识别发生ADR的危险因素，进而采取个体化干预措施的方式已成为ADR预防的关键。目前可检索到的文献中，关于老年人发生ADR的危险因素可归类为病人相关因素、疾病相关因素、药物相关因素及其他因素。

4.1病人相关因素 年龄〔16，27，28〕、女性〔16，27，29～31〕是导致老年人发生ADR的显著危险因素。此外，居住地为农村地区及低收入同样也是发生ADR的危险因素〔13〕。

4.2疾病相关因素 现有的文献结果表明，55%～98%的老年人同时患有两种以上的慢性病〔32〕，且共病负担〔29〕(≥4种疾病〔33〕)是老年人发生ADR的危险因素，其他疾病相关的危险因素有心力衰竭〔18〕、既往患过肾病〔33〕、肾功能不全〔34〕、既往患过肝病〔33〕、营养不良〔33〕〔体重指数(BMI)<18.5 kg/m2〕、痴呆〔34，35〕等。

4.3药物相关因素 由于老年人存在慢性病共病的现象，而且多服用药物来控制症状和延缓疾病的进程，所以合并用药的现象使得老年人更容易发生ADR〔3，28～30，36，37〕，如服药种类(≥6种〔33〕)和所服用的药物数量多〔38〕的老年人。Angamo等〔33〕的前瞻性横断面研究结果提示，既往发生过ADR也是老年人发生ADR的危险因素。某些药物的使用，如降压药的联合用药〔34〕、利尿剂〔6，33〕、作用于肾素血管紧张素系统的药物〔血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)〔39〕、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)〔2，21〕〕、钙通道拮抗剂〔40〕、苯二氮类药物〔3〕、抗凝剂〔6，37〕、中枢神经兴奋剂〔6〕、抗生素〔37〕、镇静剂〔41〕、非甾体类抗炎药〔40〕(阿司匹林〔39〕)、服用中草药〔42，43〕、潜在不适当用药(PIMs〔41〕，抗胆碱能药物〔34〕)、药物之间的相互作用〔4，6〕也与老年人发生ADR有关。Guo等〔14〕的研究结果表明，2010年和2011年所有上报的ADR中，50.9%和40.6%的不良反应与中药(中药注射剂)相关。此外，3个月内有药物变化〔34〕(如剂量改变、中断治疗等)、自行服药〔37，44，45〕、服药依从性差〔46〕等行为也是导致老年人发生ADR的危险因素。

4.4其他因素 住院时间超过12 d〔18〕、既往发生过跌倒〔30〕、日常活动能力受限〔30，47〕、3个月内住过院〔42〕、吸烟〔48〕、饮酒〔40〕等也与ADR的发生有关。

5 老年人ADR风险预测模型

近年来，基于预测老年人ADR的发生风险而识别出ADR高风险人群已成为预防ADR的策略之一，即通过对老年人发生ADR的风险按照概率大小进行分层，协助临床医护人员快速准确地识别出ADR潜在的人群，进而进行密切监测，提供有针对性的个体化治疗，为老年人的临床用药决策提供依据。然而，预测老年人ADR在临床工作中仍存在很多困难。一方面，老年人ADR症状不典型，且难以鉴别该症状是疾病引起的还是药物引起的，这就很容易导致应用不必要的药物治疗这个症状(处方瀑布)，药物与药物之间的相互作用进而增加发生ADR的风险〔49〕；另一方面，由于沟通和不良反应报告等方面的困难，使得痴呆和认知障碍的老年人的ADR监测成为亟待解决的问题〔50〕；此外，由于老年人经常被排除在临床试验之外，使得对老年人群中药物风险的理解受到限制，进而可能导致临床指南的不恰当应用〔51〕。因此，鉴别出老年人发生ADR的危险因素及预测出发生ADR高危人群，对获得更好的治疗结果是至关重要的。Stevenson等〔51〕对2012年11月之前可检索到的老年人ADR预测模型进行了系统综述，所纳入的4个模型的受试者工作特征(ROC)曲线下面积(AUC)为0.623～0.730，模型预测能力一般。

在所有可检索到的老年人ADR预测模型中，最受关注的就是针对65岁以上住院老年人的GerontoNet不良反应风险评分〔52〕，该模型将7个预测因子按OR值进行赋分，总分为10分。将该模型用于欧洲4所医院共483例老年人进行验证，得到的AUC为0.7。但是O′Connor等〔53〕、Petrovic等〔54〕、O′Mahony等〔55〕及Lavan等〔56〕对GerontoNet不良反应风险评分进行了外部验证，所得到的AUC分别为0.62、0.64、0.60和0.57。且大部分老年人ADR预测模型所纳入的预测因子也主要集中在老年病人的一般资料、服药情况及疾病情况，较少考虑到老年人群由于不恰当的药物改变而引发的ADR〔46〕。Parameswaran等〔34〕建立并验证了社区老年病人因ADR入院的预测模型，首次将3个月内药物改变(2分)作为预测因子纳入模型，经建模队列和验证队列所得的AUC分别为0.70和0.67。目前可检索到的老年人ADR相关风险预测模型见表2。

表2 老年人ADR相关风险预测模型

续表2 老年人ADR相关风险预测模型

现有的老年人ADR相关风险预测模型因其都存在一定的缺陷，所以尚未被广泛接受，且均为在临床的实际工作中得到应用。预测模型在验证阶段预测的准确性往往比建模阶段的低，主要原因为建模方法存在不足及建模队列与验证队列的人群存在差异〔60〕，在实际应用的场景中，病人的年龄、性别、患病率和疾病的严重程度等往往与建模队列不同〔61〕。此外，模型建立时应该包括可用来预测该结局的所有变量，同时要求这些变量能够被清晰界定及稳定测量，即短时间内多次测量结果间不会有很大的变化〔61〕。然而，老年人的用药风险是复杂的，且是多维度的，包括临床相关变量、社会方面的危险因素、高风险药物等等，如果模型能够将临床的、社会的和药物相关的变量之间复杂的相互作用描绘出来，将老年个体未来发生ADR的风险进行分层，那么这个模型可用于临床医生和患者针对老年人合理用药的决策支持工具〔51〕。

综上，ADR对于老年人而言是个常见的临床问题，与发病率和死亡率显著相关，且由于大部分的老年人ADR是可预防的〔16，49〕和可预测的〔13，18〕，因此，深入探究老年人发生ADR的预测因子及其之间的相互作用，开发出易于使用及有效且高效的老年人发生ADR风险预测工具，识别出老年人中发生ADR的高危人群及提高老年人ADR监测及预防意识是十分必要的，不仅可以减少ADR的发生，提升老年人的用药安全，还可以提高老年人的生活质量，进一步优化医疗资源。