急诊经皮冠状动脉介入治疗ST段抬高型心肌梗死患者症状开始时间至球囊扩张时间对预后的影响

赵霄潇 王莹 刘臣 周鹏 盛照雪 李健楠 周金英 陈润真 陈艺 宋莉 赵汉军 颜红兵

急诊经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）是早期、及时开通血管，治疗缺血再灌注的手段之一，特别在急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者的治疗中被广泛应用。相关研究的证据支持STEMI患者行急诊PCI时间的延迟对生存率具有预测价值［1-2］。采取积极的方法来减少治疗延迟的各环节因素，对于降低心肌损伤和死亡率是非常必要的。从症状开始至球囊扩张（onset to balloon，O-to-B）时间由患者出现症状至有资质行急诊PCI医院（onset to door，O-to-D）时间和进入医院大门至球囊扩张（door to balloon，D-to-B）时间组成。欧洲心脏病学会/美国心脏协会/美国心脏病学会指南［3-4］建议从首诊至行急诊PCI的时间不超过60 min，建议总缺血时间不超过120 min。既往有研究表明，缩短O-to-B时间与死亡率降低存在显著正相关，但也有研究得出缩短O-to-B时间与降低死亡率无相关性的结论［5-7］。因此，在接受急诊PCI的STEMI患者中，O-to-B时间延迟对预后的影响情况尚未得出一致结论。本研究就该问题进行深入探讨。

1 对象与方法

1. 1 研究对象

初步纳入2010年1月至2018年7月中国医学科学院阜外医院急诊收治的4064例STEMI患者。入选标准：（1）符合STEMI的诊断标准［1-2］；（2）行急诊PCI的患者；（3）已签署行介入治疗（包括冠状动脉造影和急诊PCI）的知情同意书。排除标准：（1）无随访资料；（2）临床数据（O-to-B、D-to-B和症状开始时间）不全。根据纳入及排除标准最终符合入组条件共计3348例。根据指南诊断为急性STEMI并符合急诊PCI标准的受试者被送到冠状动脉导管介入治疗中心进行治疗［8-9］。患者资料包括人群流行病学、个人病史、体格检查、血液检查、心电图、超声心动图检查结果和出院用药方案。本研究经中国医学科学院阜外医院伦理委员会批准（批准文号：2017-866）。患者入院时均签署知情同意书，知晓并允许住院期间检验资料及病历用于科学研究的情况。

1. 2 定义及随访

发病时间：为引起胸痛等不适的临床症状时间，通过中国医学科学院阜外医院电子病历系统收集与发病时间描述相关的资料。STEMI定义为持续胸痛＞30 min，肌钙蛋白I水平升高，心电图在18导联上发现ST段抬高＞0.1 mV［10］。急诊PCI包括支架置入术、冠状动脉血栓抽吸术和球囊扩张术。急诊PCI围术期使用的主要抗凝药物为比伐芦定或肝素。终点事件的观察指标包括：主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）、全因死亡、心绞痛、卒中。MACE包括：心原性死亡、缺血性卒中和复发的心肌梗死。于患者出院后1、6、12个月时进行电话或门诊随访，由专业人员进行随访记录；对存活时限超过12个月的患者，进行每年1次的随访记录。

1. 3 统计学分析

采用R语言版本i386 3.6.2进行时间依赖性受试者工作特征曲线（receiver operator characteristic curve，ROC）分析。其他统计方法采用的软件均为IBM SPSS 20.0版（SPSS， Inc.， Chicago， IL.）。使用Kolmogorov-Smirnov检验进行正态分布性检验。通过Spearman和Pearson相关性检验评估基线临床资料、心血管造影特征、随访结果和死亡率之间的关系。采用Kaplan-Meier法进行生存资料分析。统计结果中连续型变量以（±s）表示，分类型变量采用频率（百分比）表示。为准确评估O-to-B时间对临床预后的影响，将O-to-B时间分为4个亚组（≤3 h组、3～6 h组、6～12 h组、＞12 h组）进行分层分析。根据之前报道的数据和本队列中O-to-B时间的分布（图1）选择分层分界点［11-13］。通过控制高血压病、糖尿病、高脂血症、冠状动脉旁路移植术史、PCI史、吸烟、总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇等变量，采用Cox回归分析模型得到GRACE评分、GRACE评分＋O-to-B时间、GRACE评分＋O-to-B时间＋D-to-B时间的危险比值，绘制由3个危险比值组成的生存ROC曲线（时间依赖性ROC曲线）和控制相关变量的ROC曲线。采用单变量和多变量Cox回归分析建立模型来描述与死亡率相关的因素。以双侧P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 一般临床资料

在整体人群中，O-to-B时间为（9.12±0.73）h。在平均随访约3年中，共计478例失访，随访完成率为88.24%。其中192例（5.7%）全因死亡，258例（7.7%）发生MACE，另有60例（1.8%）发生卒中。该研究人群的平均年龄为（55.00±11.00）岁，其中75.2%为男性，51.8%为吸烟人群。高血压病、高脂血症、糖尿病、慢性肾病、既往PCI史、冠状动旁路移植术史的发病率分别为59.6%、77.0%、32.6%、7.9%、11.3%、0.8%。右冠状动脉病变患者占整体人群的52.4%，三支病变患者占比为40.4%。患者接受的药物治疗包括抗血小板治疗（96.8%阿司匹林、 73.0%氯吡格雷、 24.0%替格瑞洛），β阻滞药（84.6%），血管紧张素转换酶抑制药（62.0%），血管紧张素Ⅱ受体拮抗药（7.6%）和他汀类药物（91.5%）等（表1）。

2. 2 相关性分析

表1 患者基线资料分析

根据O-to-B时间分为4组（≤3 h组、3～6 h组、6～12 h组、＞12 h组，表2）的统计结果表明：所有入组患者中，O-to-B时间与室壁瘤发病率（r=0.041，P=0.022）、心肌梗死溶栓治疗试验（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分级（r=0.110，P＜0.001）、MACE发病率（r=0.046，P=0.010）和全因死亡率（r=0.061，P＜0.001）呈显著正相关。单变量Cox回归分析结果（表3）表明：O-to-B时间（6～12 h）（OR 2.196， 95%CI 1.052～4.587， χ2=4.385，P=0.036），年龄（OR 1.082，95%CI 1.066～1.098， χ2=111.451，P＜0.001），男性（OR 0.373，95%CI 0.271～0.513， χ2=36.776，P＜0.001），高血压病（OR 1.770， 95%CI 1.253～2.500， χ2=10.482，P=0.001），慢性肾病（OR 5.910， 95%CI 4.179～8.356， χ2=101.009，P＜0.001），吸烟（OR 0.475， 95%CI 0.345～0.654， χ2=20.895，P＜0.001），心率（OR 1.004，95%CI 1.002～1.006，χ2=12.233，P＜0.001），舒张压（OR 0.976， 95%CI 0.964～0.989，χ2=12.798，P＜0.001），使用主动脉内球囊反搏（intra-aortic balloon pump，IABP）（OR 3.564， 95%CI 2.521～5.039，χ2=51.768，P＜0.001），GRACE评分（OR 1.041，95%CI 1.031～1.052，χ2=63.844，P＜0.001），TIMI血流分级（OR 1.521， 95%CI 1.405～1.646，χ2=107.075，P＜0.001）和左心室射血分数（OR 0.921，95%CI 0.905～0.939，χ2=75.965，P＜0.001）均与全因死亡率显著相关。而在多变量Cox回归分析中（表4），仅慢性肾病（OR 3.257， 95%CI 1.392～7.620，χ2=7.418，P=0.006）和TIMI血流分级（OR 1.384， 95%CI 1.144～1.673，χ2=11.239，P=0.001），靶病变钙化（OR 2.097，95%CI 1.002～4.387，χ2=3.861，P=0.049）为全因死亡率的显著相关因素。

续表 1

表2 O-to-B 时间和检测指标的相关性分析（r/P 值）

表3 经皮冠状动脉介入治疗的STEMI 患者全因死亡率的单变量Cox 回归分析

图1 入组人群的从症状开始至球囊扩张时间分布曲线

表4 经皮冠状动脉介入治疗的STEMI 患者全因死亡率的多变量Cox 回归分析

图2为就生存结局的多变量分析绘制的列线图，其中年龄、慢性肾病、TIMI血流分级和多支病变4个危险因素对于3年全因死亡率的预测比重相较其他变量较大。图3分别将GRACE评分、GRACE评分＋O-to-B时间、GRACE评分＋O-to-B时间＋D-to-B时间的风险比值作为变量绘制ROC曲线。ROC曲线下面积（AUC）分别为0.681、0.699和0.722。图4为控制了影响因素（性别、年龄、高血压病、高脂血症、冠状动脉旁路移植术史、PCI史、慢性肾病、吸烟、糖尿病、心率、收缩压、舒张压、体重指数、主动脉内球囊反搏使用、TIMI血流分级、入院首次左心室射血分数值、靶病变是否有血栓、靶病变是否完全闭塞、靶病变是否钙化、靶病变是否累计分支）的ROC曲线，GRACE评分、GRACE评分＋O-to-B时间、GRACE评分＋O-to-B时间＋D-to-B时间的曲线下面积分别为0.883、0.887和0.889。中位随访时间为3年的Kaplan-Meier曲线描述了整个队列（图5 A）和多支冠状动脉病变（图5 B）人群累积死亡发生率的风险。两个亚组均显示：O-to-B时间≤3 h组的相对风险低于另外3组，差异有统计学意义（P=0.020，P=0.029）。

图2 列线图 性别：1=男性，0=女性；年龄：1=＜60岁，2=60～70岁，3=70～80岁，4=＞80岁；高血压病：0=无高血压病，1=有高血压病；慢性肾病：1=有慢性肾病，0=无慢性肾病；吸烟：1=有吸烟，0=无吸烟；O-to-B分组：1=≤3 h，2=3～6 h，3=6～12 h，4=＞12 h；心率：0=60～100次/分，1=＜60或＞100次/分；IABP：1=使用IABP，0=未使用IABP；GRACE评分分级：1=≤99分，2=100～200分，3=≥201分；TIMI评分分级：1=1～2分，2=3～4分，3=5～7分；舒张压：0=＜90 mmHg，1=≥90 mmHg；LVEF：0=＜50%，1=≥50%；多支病变：0=无多支病变，1=有多支病变；前壁心肌梗死：0=无前壁心肌梗死，1=有前壁心肌梗死；靶病变是否有血栓：0=无，1=有；靶病变是否钙化：0=无，1=有

3 讨论

图3 模型的生存ROC曲线，包括GRACE评分、GRACE评分＋O-to-B时间和GRACE评分＋O-to-B时间+D-to-B时间；图中显示了ROC曲线下的区域

本研究探讨了行急诊PCI的STEMI患者，O-to-B时间对预后的影响。研究主要结果如下：（1）在单变量Cox回归分析中，O-to-B时间与全因死亡率相关；多变量Cox回归分析中，全因死亡率并没有随着O-to-B时间的增加而显著增加。（2）O-to-B时间可作为预测变量之一提高对行急诊PCI的STEMI患者临床预后的预测效能。（3）当O-to-B时间≤3 h时，人群累积死亡发生率的风险较低。纳入29 222 例受试者的研究报道显示O-to-B时间与死亡风险密切相关［14-15］，和另外几项研究的结论一致，即O-to-B时间越长，调整其他混杂因素后的死亡率越高［12，16-18］。ZWOLLE心肌梗死研究组［16］纳入1791例接受PCI的STEMI患者，结果表明在高危人群中O-to-B时间超过4 h是死亡率的独立预测因素。CREDOKyoto MI临床试验［12］纳入3391例的研究结果表明，较短的O-to-B时间（＜3 h）与患者更好的3年预后相关，因此研究建议尽量减少O-to-B时间（包括减少患者相关延迟），以改善STEMI患者的随访结果。国际GUSTO-I l临床研究［17］纳入41 021例结果表明，O-to-B时间缩短组心肌再梗死或复发性缺血的发生率有所下降。美国国家心肌梗死登记研究机构的研究［18］也证实，早期心肌梗死治疗有效的患者在随访中生存概率更高，而延迟收治的心肌梗死患者的生存概率较低。本研究通过比较不同组别O-to-B时间对3年全因死亡率的预后价值，结论与之前的研究基本一致。Flynn等［19］认为高危患者的救治延迟是实际临床中确实存在的一种情况，这与Shiomi等［12］的亚组分析得出的事件发生率的绝对差异在高危患者中更大的结论一致。因此，包括医疗体系在内的整个社会都需要付出更多的努力来减少总缺血延迟时间，以帮助特别是高风险患者改善临床预后。

图4 控制混杂因素的ROC曲线 A. GRACE评分ROC曲线；B. GRACE评分＋O-to-B时间ROC曲线；C. GRACE评分＋O-to-B时间＋D-to-B时间ROC曲线

图5 K-M生存曲线 A. 描述整个队列中死亡率累积概率的Kaplan-Meier曲线（log rank P=0.020）；B. 描述多血管疾病队列中死亡率累积概率的Kaplan-Meier曲线（对数秩P=0.029），根据O-to-B时间将患者的累积死亡率分为四组。O-to-B时间≤3 h（紫线）；3 h＜O-to-B时间≤6 h（红线）；6 h＜O-to-B时间≤12 h（黄线）；O-to-B时间＞12 h（绿线）

治疗延迟通常被认为是急性心肌梗死患者护理质量指标的重要组成部分之一，每一种延迟构成都代表了医疗服务体系的一个不同方面。救治延迟的可能原因可以总结为：部分患者认为胸痛或其他不适症状是可控的，缺乏处理和急救知识，或试图自己服药以缓解症状。另外首诊医院选择不当也是延误的原因之一。针对这些问题，需要制定相应的医疗计划以减少整体时间的延迟，特别是对于心血管高危人群。因此，所有医护人员都应该尽一切努力来宣传降低O-to-B时间在抢救STEMI患者生命中的重要性。本研究也存在一定的局限性。首先，本研究采用单中心回顾性研究设计，虽然通过有力的风险调整减轻了混杂效应，但无法排除非测量混杂因素的可能性。此外，临床结果也可能会受到心肌坏死发展的时间进程的变化影响。

较短的D-to-B时间与行PCI术的STEMI患者3年死亡率显著降低相关。因此，减少缺血性延迟的策略（包括院前延迟和住院期间延迟）可能会更好地改善行急诊PCI的STEMI患者的临床预后。