甲状腺乳头状癌颈部淋巴结转移的处理态度和诊疗现状

李云雪 王刚 孙备 左倩 综述 武林枫 审校

甲状腺癌作为女性发病率排名第五位的恶性肿瘤，近年来在世界各地的发病率增长速度很快，预计到2030年，它将跃升成为女性第二大高发癌症[1]。按照病理类型划分，甲状腺癌可分为分化型甲状腺癌(Differentiated thyroid carcinoma，DTC)、甲状腺髓样癌和甲状腺未分化癌，DTC又可细分为甲状腺乳头状癌(Papillary thyroid carcinoma，PTC)和甲状腺滤泡状癌。在甲状腺癌的各类病理类型中，PTC的数量最为庞大，除了少数如高细胞型、弥漫硬化型、柱状细胞型等具有侵袭性的病理亚型以外，大多数PTC均为经典型。对数量庞大的PTC患者，应采用何种确诊手段及治疗方式，现如今仍是众人争论的焦点。

1 颈淋巴结转移对疾病的影响

在PTC中，最为常见的转移方式是经淋巴系统转移，早前便有研究发现，即使是临床颈部淋巴结阴性(cN0)的PTC患者其中央区淋巴结转移(Central lymph node metastasis，CLNM)率也可达15.9%～53%[2-4]。存在CLNM的PTC患者死亡率高于DTC的整体死亡率，同时局部复发率也增高，这可能与肿瘤的不完全切除有关[5]。Mehanna等[6]研究发现，在PTC中，中央区淋巴结复发率占总复发率的80%，而且对于偶发组而言，非偶发组面临着更高的复发率。Liu等[7]研究也表明，PTC的微转移率可高达80%。一项荟萃分析的结果表明，接受甲状腺全切术(Total thyroidectomy，TT)和预防性中央区淋巴结清扫术(Prophylactic central neck dissection，pCND)的患者，局部复发率显著降低[8]。另有一项荟萃分析结果也表明，单独TT组的中央区复发率显著高于TT合并pCND组，且在大于1 cm的PTC中，行pCND是必需的[9]。但同时也有文章指出，是否行pCND对术后5年的无瘤生存率并无影响，并不能为cN0的甲状腺微小乳头状癌(Papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)患者提供肿瘤学的益处[10]。

2 颈淋巴结转移的危险因素

大多数对颈淋巴结转移的危险因素研究结果发现，男性、年龄较小、肿瘤直径较大是影响转移的危险因素[11-12]，另外也有部分学者认为腺体外侵犯(Extrathyroidal extension，ETE)、多灶性肿瘤、总肿瘤直径较大也可能影响肿瘤的淋巴结转移[13-14]。对Braf基因突变是否影响PTC的颈淋巴结转移，许多文章给出了不同的答案，Virk等[15]发现在存在Braf基因突变的PTMC患者中，颈淋巴结转移的情况更为多见，Alzahrani等[16-17]认为Braf基因突变与疾病的复发有关，而Zheng等[18]的研究结果则表明，Braf基因突变与淋巴结转移无关。在对肿瘤位置的研究中，Zhang等[19]认为，当肿瘤位于甲状腺上1/3时侧方淋巴结转移(Lateral lymph node metastasis，LLNM)的可能性大于CLNM，Zheng等[18]则认为肿瘤位于甲状腺峡部及甲状腺下1/3时，发生CLNM的可能性大。

3 颈淋巴结转移的诊断方法

3.1 彩超

彩超因其能够评估淋巴结的大小、形状、纵横比、皮髓质界限、血流信号、淋巴结门的位置和回声等指标，且为无创性检查，虽然近年来对彩超的准确性有一定的质疑之声，现如今仍是临床诊断的首选。国内外有关彩超评估淋巴结状态的研究表明，不同机构的彩超特异性和敏感性波动范围较大，Zhao等[20]在研究了4 014例样本后得出彩超评估淋巴结的灵敏度为33%～70%，特异性为84%～93%，和Wu等[21]的研究结果基本一致。Abboud等[22]统计得出的灵敏度稍高，但特异性较低，仅有65%，虽然彩超的特异度相对较高，但敏感度却不尽人意。从淋巴结的分区划分，当出现CLNM时，彩超的敏感性明显低于LLNM，且不同研究机构的敏感度和特异度差距较大，一方面可能是因为部分淋巴结的直径较小，存在不够典型或漏扫的现象，另一方面可能是因为彩超检查的主观性，结果会受到机器型号或操作者本人的影响。

自2009年Horvath等[23]首次提出甲状腺成像报告和数据系统(Thyroid imaging reporting and data system，TI-RADS)的概念以来，TI-RADS分级已经逐渐被临床医师所接受并推荐，作为一种规范化的分级系统，它对彩超形成规范化、结构化的报告具有重大意义，但由于各个国家和地区不同年代推出的TI-RADS版本纷乱复杂，具体评分标准有所差异[24-25]，我国一项研究就表明，2017年的美国放射学会甲状腺影像报告和数据系统对1 cm以上的甲状腺结节评估具有良好的效果，但对1 cm以下的结节评估效果不佳，这可能与PTC的一些彩超征象更加明显有关[26]。因此，选择哪种版本的TI-RADS对结节进行评估对彩超的准确性可能也有一定的影响。

3.2 超声引导下淋巴结细针抽吸(Echo-guided fine needle aspiration of the lymph node，LN-FNA)

除彩超外，LN-FNA也是一种常用的检查手段，其结果具有高敏感性(75%～85%)、低假阳性率(6%～8%)的优点。但传统的LN-FNA细胞学检查容易出现标本取材数量不够的现象，比例可高达20%，且LN-FNA的结果易受操作者和病理学家的双重影响，极大考验临床工作者的经验与能力[27-28]。出现这种可能的原因有：(1)所取的淋巴结较小；(2)淋巴细胞浸润干扰视野；(3)样本内存在坏死或囊性分泌物[29]。还有1992年由Pacinin等[30]首次提出的淋巴结细针抽吸法测定甲状腺球蛋白，因该方法有着接近100%的敏感度和特异度，现已被推荐作为LN-FNA细胞学检测的常规检测方法[31]。但因为LN-FNA为有创性检查，暂不作为临床筛查的首选方式，可在淋巴结直径>8 mm，怀疑转移时行LN-FNA，也可作为甲状腺全切术后诊断淋巴结转移的辅助手段[1]。

3.3 磁共振或放射性检查手段

在对转移淋巴结的诊断中，CT平扫和增强CT与彩超相比的敏感性和特异性并无统计学差异[32-34]。18F脱氧葡萄糖-PET/CT对侧方淋巴结的评估与彩超基本一致，但对中央区淋巴结的评估能力甚至不如彩超[35]，仅对怀疑合并远处转移的患者行此项检查。核磁在对淋巴结评估中表现也不理想[36]，可在怀疑甲状腺癌远处转移或肿瘤浸润性生长时与彩超联合进行诊断。

4 治疗方法

4.1 颈淋巴结的处理原则

2015年ATA指南中对中央区淋巴结的处理较为保守[1]，只推荐对CLNM的患者行治疗性中央组淋巴结清扫。欧洲内分泌外科学会详细规定了中央区淋巴结清扫的方式及范围，即采用完整切除或解剖的方式去除中央区的淋巴及纤维脂肪组织，同时保留空间中或周围的重要神经、大血管和脏器结构，它包括了Ⅵ区淋巴结，也可延伸至Ⅶ区，它可以是单侧的，也可以是双侧的，也可以包括胸腺切除术，且右VI区的淋巴结因解剖位置较深的特点，在清扫右侧VI区时应对淋巴结进行转位，将神经前后的淋巴结完全清除，以达到预防或治疗的效果，此外，欧洲内分泌外科学会还推荐对肿瘤处于T3或T4期、年龄大于45岁或小于15岁、男性、双侧或多发肿瘤、已知淋巴结转移的患者均可行常规Ⅵ区淋巴结清扫[37]，中国甲状腺结节和DTC诊治指南和PTC诊断与治疗中国专家共识也都建议行pCND[38-39]。部分对行单侧或双侧中央区淋巴结清扫的比较研究表明，在R0切除的情况下，单侧或双侧淋巴结清扫的术后复发率无统计学差异，但术后并发症发生率单侧明显低于双侧，因此部分学者建议在低危患者中以预防性单侧中央区淋巴结清扫代替传统的双侧清扫[40]。对侧颈区淋巴结的处理态度各版指南意见较为一致，不建议行预防性侧颈区淋巴结清扫，应在有明确影像学依据或病理学转移证据时行改良根治性颈淋巴结廓清术，手术的范围为Ⅱ～Ⅴ区的淋巴结及软组织，且分区切除优于单纯切除受累淋巴结[37]。

4.2 术后并发症

大多数研究表明术后的一过性低钙血症是最为常见的短期并发症，且pCND组的发生率明显高于单纯行甲状腺全切术组[41-43]，小部分研究表明两组发生率无统计学差异[41]。这种暂时性甲状旁腺功能减退的发生率在一部分研究中被转化为了永久性甲状旁腺功能减退发生率[43]，但大部分研究结果仍支持两组术后永久性甲状旁腺功能减退的发生率相当[44]。此外，对于pCND是否能降低术后的局部复发率，许多大样本数据的研究结果并不一致。Zhao等[8]认为pCND能明显降低术后的局部复发率和I期患者的死亡率，但Yoo等[42]则认为PTMC的微观显微镜下转移并不能影响患者的肿瘤学预后。此外，选择不同pCND的范围也可以影响术后并发症的发生率，对淋巴结阴性的患者行单侧的pCND(保留对侧气管旁淋巴结)术后2年中短期低钙血症发生率较低，肿瘤学预后相似，这种术式尤其适用于PTMC患者，故较多学者推荐对患侧中央区淋巴结阴性的患者行保留对侧气管旁淋巴结的单侧pCND以减少术后并发症的发生率[40，42，44]。

4.3 术后放射性碘治疗(Radioactive iodine therapy，RAIT)

依据2015年ATA指南可知，当出现颈淋巴结转移时，应依据术后病理淋巴结转移的个数和最大直径进行分组，低危组(转移淋巴结数≤5个且最大直径<2 mm)不建议行RAIT；中危组(转移淋巴结数>5个、2 mm≤最大直径<3 cm)可行辅助RAIT；高危组(转移淋巴结直径≥3 cm)应常规行RAIT[1]。虽然术后低剂量RAIT的安全性很高[45]，但大多数学者认为PTC的发展过程缓慢，肿瘤生长不活跃，并不需要术后RAIT，这对患者的预后也没有益处[46-47]，且Momesso等[48]研究表明，部分低危且未经RAIT的患者TG水平下降更快，因此对低危组患者行RAIT需谨慎。

5 小结与展望

颈淋巴结转移可直接影响患者的术后复发率和无瘤生存期，对不同的患者采取合理的检查手段可以更准确的判定疾病的分期，以避免遗漏转移的淋巴结，方便临床医生选择恰当的手术方式和手术范围，从而在降低术后并发症的同时最大限度地降低患者的术后复发率，延长患者的无瘤生存期，并减少术后不必要的放射性治疗，从而有利于患者的整体预后。