可降解生物镁合金骨科植入材料的研究进展

董云芳

(宁国市人民医院，安徽 宁国 242300)

骨折是医学中最常见的临床创伤，而大多数骨科手术都需要植入材料进行骨填充或骨固定。骨折修复经历炎症期、修复期和重构期。骨折后前2-3周，软组织形成且碎骨固定，随后软组织由端部到中心逐渐矿化形成愈合后的骨组织，进而恢复强度和刚度。软组织虽能承受压缩，但难以承受拉伸，因此骨修复过程中植入材料需要具备40-190 MPa抗拉强度和10%-12.8%延伸率，并且其力学性能需要维持12-24周[1]。金属材料，因其良好的力学性能，作为植入材料在骨科治疗领域具有悠久的应用和研究历史。目前临床应用的生物惰性金属材料主要包含不锈钢、钴铬镍合金、钛合金[2]。惰性金属材料在植入后能保证稳定的力学性能支撑组织修复，但长期存在于机体内将会造成一系列机体副作用；若是采用2次手术将其取出，无疑是增加了患者的痛苦和医疗费；同时骨修复过程中惰性金属材料具有“应力遮挡”效应，一旦惰性金属植入材料被取出后，修复后骨组织容易无法及时适应承载而造成“2次骨折”。因此，镁及镁合金具有生物可降解、轻质、高生物活性、适宜力学性能等特性，作为骨修复领域的新材料日益备受关注、迅速发展起来，被誉为“革命性金属生物材料”[3]。本文对生物镁合金作为骨科植入材料的优势，并结合新型医用镁合金材料的研发、表面处理技术的革新、骨组织工程支架的构筑3个方面的科学研究展望了镁合金在骨修复领域的应用前景，现综述如下。

1 镁合金作为骨科植入材料的优势：与传统的生物可降解金属材料相比，镁及镁合金具有如下优势[4]：(1) 镁及镁合金的力学性能与人骨相接近，其弹性模量为41-45 GPa、密度为1.74-1.84 g/cm2，低于铁、锌可降解金属，可有效缓解“应力遮挡”效应；(2) 镁是人体所需的常量元素，主要储存于骨骼与肌肉中，日均摄入量约250-300 mg，参与体内多种能量代谢；(3) 储量丰富，价格低廉。镁及镁合金是世界上首次被报道的可降解生物材料。早在1901年，Payr、Chlumsky和Lespainasse先后将镁用于软组织修复，比如肠胃、血管吻合钉[5]。到1932年，Lambotte等先后采用镁板、镁钉治愈骨折，术后镁在体内的降解周期约为3-12个月。镁的快速腐蚀会造成皮下气肿，除此之外未发现其他不良反应[5]。植入材料逐渐由纯镁转为镁合金，减缓过快的腐蚀行为和增强植入材料的力学性能，Mcbride报道了AM40(含有4 wt.% Al,0.4 wt.% Mn)镁合金骨钉体内全降解特性[5]。尽管早期研究证实了镁及镁合金作为生物医用材料具有一些特有的优势，但由于其耐蚀性较差，降解过程中皮下气肿问题尚难以解决。随着外科手术医疗水平提高，同时期发展的不锈钢惰性金属材料成为主流的骨植入材料，而镁及镁合金骨植入材料的研究与发展受到严重制约。近年来，随着科技水平的提升，镁合金性能优化的科学研究逐步深入，具有更加优异力学性能和耐蚀性的生物镁合金材料备受关注。当前，可降解医用镁合金被誉为“革命性的金属生物材料”。国务院在《中国制造2025》中将生物医药及高性能医疗器械列为十大重点发展领域之一[6]，其中骨科医疗器械用镁合金位列生物医用材料产业链上游。当前关于骨科植入用可降解生物镁合金的研究主要集中于如下[1]：基于材料设计原理，优化镁合金体系、探索工艺与构效关联规律；研发多种表面改性工艺，实现兼具防护-功能一体化的表面服役特性；骨组织工程支架设计，探索实现生物医学与材料学特性与骨骼最佳匹配。

2 新型生物镁合金材料的研发：工业纯镁中往往含有大量的杂质元素(Fe、Ni、Cu等)，这些元素的腐蚀电位远高于Mg，容易造成电偶腐蚀，这样会加速镁的溶解及析氢反应。随着金属熔炼技术的提升，高纯镁被成功研制出来，能够有效抑制电偶腐蚀，但是力学性能不理想[8]。合金化是提高材料力学性能和耐蚀性能的有效途径[7]。商用镁合金往往含有Al元素，如AZ31、AM60和AZ91D等镁合金均具有良好的耐蚀性和力学性能。Witte等[9]将AZ31、AZ91、LAE442以及WE43商业镁合金植入到豚鼠股骨处，这些镁合金植入材料能够诱导骨再生，同时除皮下气泡外无其他不良反应。随着健康意识的逐渐深入，Al元素被报道具有神经毒性，是导致老年痴呆症的主要毒性元素；亦会阻碍骨钙化进而造成骨软化，不利于骨修复[7,10]。因此，研究者开发了大量的Mg-X(X=Zn、Ca、Sr、Si、Sn、RE)系合金，即添加人体营养元素实现镁的合金化，增强生物镁合金材料的力学性能和耐蚀性能[1]。与此同时，镁合金成分由二元转变为多元合金体系，并且塑形变形和热处理工艺协同优化提升生物镁合金的服役性能[7]。Zn是人体的微量元素，是各类酶的重要组成元素，主要储存于肌肉中。通常考虑到力学性能与耐蚀性的提升，Mg-Zn合金中含Zn量低于4 wt.%[11]。其他元素如Ca、Mn等被用于Mg-Zn系镁合金的合金化，从而进一步提高镁合金的服役性能[12]。Ca、Sr具有相似的物理化学特性。人体中99%的Ca和Sr都位于骨骼中，合适的浓度有助于刺激新骨再生。Ca、Sr合金化能细化晶粒、增强耐热性能，但脆性的Mg2Ca和Mg17Sr2第2相造成镁合金塑韧性恶化。因此微合金化能够提高力学性能和耐蚀性能，即Ca含量<1 wt.%、Sr含量<2 wt.%[13]。此外，材料研究者亦采用多元合金化增强材料力学性能，比如Mg-Ca(Sr)合金中添加适量Zn、Y进一步提高植入材料的服役性能[14]。Thomann等[15]将Mg-0.8Ca合金植入到新西兰白兔骨髓腔内，经历12个月体内服役，植入体残留65%，弯曲强度衰减至10%。Sn元素参与人体的新陈代谢，具有促进伤口愈合的功效。Mg-Sn合金的强韧性随着Sn含量增多而上升(Sn含量<5wt.%)[16]。研究者还开发了多种三元合金，常见的有Mg-Sn-Ca[17]和Mg-Sn-Mn合金[18]。Si是结缔组织交联元素，能够促进骨骼钙化。Si与Mg反应生成Mg2Si相，能增强力学性能，但是与a-Mg之间发生明显的电偶腐蚀，因此Mg-Si合金虽力学性能优越，但耐蚀性较差。Zhang等[19]通过引入Ca、Zn细化晶粒、调整组织，进而改善耐蚀性能。稀土(Rare earth element,RE)被誉为“新材料之母”，虽然不是人体的营养元素，但是目前大量报道均表示稀土尚未发现明显的细胞毒性。由于RE在Mg中的固溶度随着温度变化而变化，因此Mg-RE系合金可通过不同的热处理工艺调控组织及其性能。上海交通大学丁文江院士团队设计发明了新型的JDBM(Mg-Nd-Zn-Zr生物镁合金，含有2.0-4.0 wt.% Nd,0.1-0.5 wt.% Zn和0.3-0.6 wt.% Zr)，该合金具有高的力学性能(拉伸强度约300 MPa、延伸率达30%)和优异的耐腐蚀性能[20]。

3 表面处理技术的革新：降解行为始于表面。生物镁合金表面改性技术不仅要求能减缓体内降解行为，而且还要能提升表面生物相容性。常见的表面改性手段包括机械、化学和物理法。机械法包括喷丸处理、表面球磨等[21]，这些剧烈塑形变形方法细化表面晶粒组织、梯度化晶粒组织，引入表面压应力、增强表面硬度。然而，这种方法并不能明显地提升提高耐蚀性和生物相容性。化学法是常见的镁合金表面改性方法，包括氟化处理、阳极氧化/微弧氧化、电化学转化/沉积、溶胶-凝胶法、可降解高分子涂层等。考虑到镁合金的生物医用，表面涂层或改性层的设计需要考虑到生物安全性。经氟化处理，镁合金表面生长MgF2膜层能够降低镁合金植入材料周围组织的炎症反应，且促进新骨的形成[22]。阳极氧化/微弧氧化所采用的电解液富含有Ca、P、Si、F等营养元素，进而在生物镁合金表面形成良好耐蚀性和生物相容性的膜层[23]。电化学转化/沉积[24]、溶胶-凝胶法[25]在生物镁合金表面制备羟基磷灰石膜层，这种物质是人骨的主要组成之一，具有良好的生物安全性。常见的可降解高分子涂层包括聚乳酸、聚己内酯、壳聚糖等，在提高耐蚀性的同时不影响生物镁合金的可降解特性[26]。报道较多的物理法主要是离子注入。镁合金表面离子注入Zn、Zr、Ti、O等元素可协同提高植入材料的表面力学性能、耐腐蚀性能和生物相容性[27]。

4 骨组织工程支架的构筑：骨组织工程是一个涉及工程科学与生命科学多学科交叉的新兴领域，最有可能实现临床应用。生物医用多孔镁合金支架是骨组织工程研究热点，其多孔结构极大地提高了植入体的生物相容性，不仅有利于成骨细胞的粘附、增殖和分化，促使植入体与骨的连接，而且能够实现镁合金力学性能与骨骼的最佳匹配[28]。多孔镁合金支架的制备方法包括负激光造孔法、压渗流铸造法、粉末冶金法等。激光造孔法可调控多孔镁支架的孔径及孔隙率[29]；Jia等[30]采用负压渗流铸造法制备了3D通孔的多孔镁支架。多孔镁合金支架符合骨骼的生物学和材料特性，具有良好的生物相容性，有利于细胞粘附、增殖和分化。

5 总结：当前生物镁合金在骨科植入方面具有很大的发展潜力，这些科学研究工作都将为实现可降解生物镁合金骨科植入材料临床应用提供了技术指导和理论依据。然而，目前关于生物镁合金的研究局限于体外和小动物体内，距离骨科临床应用道路还很漫长。随着实验和临床的反馈以及生物材料技术不断提高，未来可降解镁金属必定会在骨科临床治疗中被广泛应用。