中国肝移植技术的现状和进展

2020-12-09陈知水华中科技大学同济医学院器官移植研究所湖北武汉430030

实用器官移植电子杂志 2020年6期

陈知水（华中科技大学同济医学院器官移植研究所，湖北武汉 430030））

中国的肝移植起源于20 世纪70 年代末，21 世纪初迅速发展，无论是手术例数、适应证范围、手术方式、手术技术难度、患者或移植物生存率以及并发症发生率均达到国际领先或者先进水平，特别是近年来公民去世后器官捐献供体（deceased donor，DD）的广泛运用，更是促进了我国肝移植的健康发展。

作为肝移植的核心内容，外科技术的发展和创新为我国肝移植在国际器官移植领域占据一席之地做出了重要贡献。在儿童肝移植、活体捐献微创技术、辅助性肝移植、磁吻合技术和无缺血肝移植等领域，诸多具有中国特色的技术创新被应用，并且推动了国际肝移植的发展。

1 儿童及活体肝移植

1.1 儿童肝移植：我国儿童肝移植起步较晚，早年以wilson’s 病为主逐渐发展到胆道闭锁，随着技术的发展，适应证逐渐扩大到多种遗传代谢性疾病、急慢性肝功能衰竭、肝脏肿瘤等各种肝脏疾病。而且手术患者也日趋低龄化，婴幼儿肝移植的比例占到一半以上［1-2］。

儿童肝移植的供肝来源目前仍然是亲属活体捐献。大龄儿童可以使用成人的左外叶供肝，这项技术已经非常成熟，无论是开放或者腔镜下切除左外叶均有标准的手术方式。但是对于低体重婴幼儿，减体积技术的使用尤为重要。特别是单独Ⅱ段供肝在小儿肝移植中的成功运用可以显著改善患儿预后，减少并发症［3］。根据移植物体重比（graft to body weight ratio，GRBWR）和厚度比（左外叶最厚处和受者胸腔前后径的比值），GRBWR ≥4% 而且厚度比＜1，可以选择减体积的左外叶，如果GRBWR ≥4% 而且厚度比≥1，可以选择S2 段，如果GRBWR ＜4% 而且厚度比＜1，可以选择左外叶［4］。公民去世后器官捐献在儿童肝移植领域，除了儿童捐献以外，劈离和减体积技术的运用也必不可少。较为常用的方式是劈离的左外叶用于儿童，使用和活体肝相同的供肝切取分离技术，可以在原位或者离体状态下进行分离，然后根据患儿体重确定是否进一步行减体积。

儿童肝移植的主要外科并发症依然是血管并发症。肝动脉血栓的发生较成人高，可以导致移植肝功能衰竭，急性动脉栓塞需要及时处理。手术重建动脉血供或者采用微创技术，如经皮腔内血管成形术（percutaneous transluminal angioplasty，PTA）、动脉内溶栓（intra-arterialthrombolysis，IAT）、支架置入术。国外的一些中心，PTA 和支架植入已经成为首选的治疗方案［5］。为避免肝动脉栓塞的发生，在高倍显微镜下血管吻合是目前国内外通用的方法［6］，同时术后抗凝治疗也是常规和有效的预防措施。门静脉血栓或狭窄更容易发生在门静脉慢性炎症或者发育不良，以及低体重婴幼儿。术前检查发现如果门静脉尺寸＜4 mm，同时血流缓慢就要警惕术后门静脉梗阻的发生。移植术中需要采用病变门静脉切除成型或者血管替换才可以避免其发生［7］。如果无法通过手术方法解决门静脉狭窄，经肠系膜下静脉置入门静脉支架是个很好的选择，该方法可行性高，长期预后满意，随着儿童生长发育，依然具有长期良好的通畅性［8］。术后出现的门静脉狭窄，应该尽早解决，一旦发展到门静脉海绵样变将很难处理。目前，经肝或经脾门静脉球囊扩张或者支架植入技术成熟，可以达到极高的通畅率并改善预后［9］。肝静脉梗阻较其他血管并发症少［10］，多见于小体积或者减体积供肝，部分患者可以通过介入方式，通过球囊扩张或者支架获得缓解。考虑到患儿的生长和移植肝的增生，为避免出现肝静脉梗阻，应尽可能扩大肝静脉-下腔静脉吻合口，必须建立宽大、不易扭转的流出道。

1.2 成人间活体肝移植：随着公民去世后器官捐献的发展，供体数量一定程度上得到了增加，但是依然无法缓解供肝短缺的现状，这也促进了成人间活体肝移植（living donor liver transplantation，LDLT）的发展。该技术的主要难点在于选取合适的供肝体积以确保供、受体安全和消除肝脏再生的血流动力学障碍。

由于左半肝或者左外叶通常不足以满足成人受体需要，右半肝被很多移植中心用作LDLT 的常规选择［11］。这主要是为了避免受体出现小肝综合征（small for size syndrome，SFSS）。随着大量右半供肝LDLT 实施，各项研究均发现，右半供肝的供体并发症高于左半供肝［12］，而且受体也存在较多并发症，如胆汁淤积、胆道狭窄、门静脉栓塞、出血等［13］。因此，左半肝的LDLT 近年又开始越来越多地被使用，特别是在一些右肝体积较大的供体。通常认为GRBWR 为0.8 %是出现SFSS 的临界点。近来随着临床研究深入，供肝体积的确定需要个体化分析。一般来说GRBWR ＞1%，对受体来说是足够的，但是对于年轻的供体和MELD 评分小于20 分的受体，相对偏低的GRBWR（0.7 %～0.8 %）对受体也是安全的［14］。对于终末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）评分小于30 分，同时移植物/受体标准肝体积比大于35%的受者，左半肝移植物可以满足其代谢需要［15］。除了体积以外，扩大肝静脉-腔静脉吻合口以建立良好的流出道、保持门静脉合适的血流量和脾脏切除均有助于减少SFSS 的发生。肝中静脉的取舍，在确定选取左半或者右半用作供肝时影响很大。为了兼顾供体的安全和供肝的静脉回流，肝中静脉的选择必须个体化。现有研究发现，无论肝中静脉是否保留在供者侧，对供体的预后均无显著影响，但是包含肝中静脉的移植肝功能恢复会有显著的改善［16］。对于一些复杂病例，通过肝中静脉或者Ⅴ、Ⅷ段静脉回流的重建技术可以减少劈肝界限难以取舍的问题［17］。肝右后叶供肝，因其血管和胆道大多来自二级分支，用作供肝需要详细地评估流入、流出道的重建和胆道引流，而不仅仅是考虑体积。对于“理想的”肝右后叶，其门静脉独立发出，动脉在肝实质外分出而且胆管也在肝实质外汇入肝总管，可以由经验丰富医生实施右后叶供肝的获取［18］。

2 肝移植新技术

2.1 劈离式肝移植：越来越多的单位将DD 供肝劈离后用于完成两台移植手术，如成人和儿童的两个原位移植，或者一个原位移植和一个辅助性肝移植。体外劈离由于存在较多并发症，如冷缺血时间长、断面出血或胆漏，仅在紧急获取的心死亡捐献者中采用。现在供肝的原位劈离已经成为主要的手术方式。对于血流动力学稳定的脑死亡捐献者，采用常规活体供肝切取技术的原位劈离过程可以在不阻断肝脏血流的情况下完成，缩短了供肝的冷缺血时间，减少了断面出血及胆漏的发生率，但耗时较长。改良的原位劈离技术适用于目前中国器官捐献，进腹后先快速沿镰状韧带右侧分离肝实质，离断Ⅱ、Ⅲ段，但是不过多解剖肝门，随后灌注和整体切取腹部器官，在后台经过血管和胆管造影后进行肝门的解剖和左右肝分离。该改良技术大大缩短了器官获取的时间，同时可确切地处理肝断面，减少了供肝的冷热缺血时间［19］。

2.2 辅助肝移植：辅助性肝移植技术现在逐渐发展，不仅有传统意义上移植肝辅助自体肝治疗急性肝衰竭或代谢性疾病，还发展为用自体残肝辅助小体积供肝，或者两个小体积供肝共同植入的方式。该技术可以用于成人和儿童的活体和公民去世后器官捐献移植中。儿童患者利用肝脏在不同遗传代谢疾病中缺乏的酶不同，可以采用交叉辅助移植的方式得到互相弥补［20］。由于肝脏血供的特殊性和胆汁的引流，目前临床上大多采用的是原位辅助肝移植。该技术的主要问题是门静脉血流的控制和流出道的重建。由于自体肝和移植肝存在门静脉血流竞争问题，控制门脉流量确保移植肝能正常增生显得尤为重要，特别是在自体肝硬化不严重的情况下。移植术中缩窄病肝侧门静脉减少门脉血流，或者患侧门静脉挂线引到体外，根据门脉流量牵拉挂线以动态调整门脉流量可以达到保证移植肝血流的目的。有两个移植物的双辅助供肝中需要考虑一侧移植肝因门脉血流减少而萎缩从而影响其治疗代谢疾病的效果。而在非代谢类疾病的双辅助供肝中，一侧移植肝如果增生足够患者使用，对侧的萎缩将不会影响其预后。随着移植肝的增生，体积增加会对门静脉和流出道造成挤压或扭转，严重影响肝脏血流。因此，术中门静脉重建应避免出现成角，肝静脉-腔静脉吻合口必须足够宽大，肝静脉应尽可能短，以避免扭转［19］。另外，在移植肝增生到足够患者使用时切除病变的自体肝可以避免血管和胆道扭曲梗阻［21］。

通过技术改进的脾窝异位辅助方式实施的辅助性肝移植，在治疗遗传代谢性疾病方面，也显示出其优势。将供肝置于脾窝，上下翻转，脾动静脉分别与肝动脉和门静脉吻合，供肝静脉和下腔静脉的左肾静脉开口吻合，不仅解决了移植肝放置腹腔空间不足和血管重建的问题，还消除了SFSS 的困扰和肝切除的风险，术中循环稳定，对于无严重肝功能不全的患者具有很大优势［22-23］。

2.3 腔镜和磁吻合技术的运用：随着外科技术精准和微创化的发展，腔镜也广泛用于儿童和成人活体肝移植领域。腔镜手术可以减少供体的失血量、降低切口并发症、减少术后疼痛、缩短住院时间，而且由于放大术中视野，断面处理更加精细。左外叶LDLT 的腹腔镜技术目前已经标准化，可以获得与开放手术质量相似的移植物［24］。但是左半或者右半肝的腔镜切取尚无标准化术式，特别是移植物和大血管的意外损伤在腔镜术中难以处理，因此，需要有经验的手术医生根据供肝解剖的具体情况确定是否采用微创手术。有研究证实，腔镜下从左外叶到左半肝再到右半肝切取，并发症发生率是逐渐增加的［25］。国际上大的医疗中心报道腔镜切取的并发症发生率为10%～33.3 %，包括伤口感染、肠梗阻、轻微胆漏，而严重并发症，如胆漏、门静脉狭窄、动脉出血的发生率为2.9 %～12.6 %［26-28］。为了降低手术风险和难度，发展出了包括手辅助腔镜切取、腔镜辅助开放切取和小切口开放手术等技术，希望结合不同方式的优势来尽可能减少捐献者和移植物的创伤和风险［29］。出于对供者安全性的考虑，右半肝切取采用腹腔镜辅助手术较全腹腔镜下切取更值得推荐。

腔镜手术离不开新设备和技术的使用。术中超声系统可以清楚显示血管的走形和分支，减少损伤。术中荧光吲哚菁绿成像技术的运用，可以实时精确确定肝断面和实现胆管分割［30］。3D 显示技术可以提供更好的深度感知，从而使操作更加容易，特别是在处理残留胆道缝合的困难手术时，同时也可以减少肝实质离断的时间［31］。腔镜手术中有诸多设备用于离断肝组织和断面处理，如超声刀、Cavitron 超声波手术吸气器、水刀、单或双极电凝、氩气刀、微波固化等，没有研究证实哪种设备更有优势［32］。总之，腔镜下供肝切取，应该由熟练掌握腔镜和移植外科技术的医生进行，并根据术前详细的供肝解剖评估，将供者安全性放在首位，并选择合适的腔镜技术。

使用磁吻合技术进行肝移植术中血管快速重建，是近年来出现的新技术，是跨专业、多学科合作成功的典范。该技术通过新型的钛- 钕铁硼磁性材料制作的自吻合复合体，分别固定在待吻合血管的断端，利用磁体之间相互吸引自动完成吻合，明显缩短了吻合时间和无肝期，吻合口部位管壁各层对合整齐，腔内无异物残留，对于改善吻合口质量，预防狭窄有显著优势。该技术还在不断改进，正在逐步从动物实验走向临床［33-34］。

2.4 无缺血肝移植：无缺血肝移植作为何晓顺教授的原创技术已经进入临床并取得了令人瞩目的成绩。不同于常规的无缺血保存然后进行移植手术，该技术使供肝在供肝切取、离体保存、供肝植入 3 个阶段均一直保持在常温有氧的灌注状态下，从而最大限度地避免了缺血/再灌注损伤。更大的价值在于该技术有可能提高边缘供肝的利用。由于脂肪肝等边缘供肝对于缺血耐受极差，移植术后可能发生严重并发症，如移植物原发无功能、胆道并发症，临床利用率较低。该技术可以最大限度地减少边缘肝的缺血/再灌注损伤和术后并发症的出现［35］。正是由于在植入阶段依然保持供肝的含氧灌注，灌注导管的存在对受体的腹腔操作空间和血管条件存在一定要求，另外灌注系统的体积较大不便器官转运也限制其使用。该技术还有更大改进的潜力，使其能够被更为广泛的推广运用。但瑕不掩瑜，黄洁夫教授评论该技术为“重大技术突破”“极大地提升我国器官移植的国际影响力，为实现 2020 年我国器官移植走在世界前列这一目标作出重要贡献”［36］。