肾上腺醛固酮和皮质醇共分泌瘤一例报告

胡 哲，陈 歆，罗芳秀，初少莉，王继光,2

(1.上海交通大学医学院附属瑞金医院a.高血压科，b.病理科，上海 200025；2.上海市高血压研究所，上海 200025）

病例：患者为男性，34岁，因“发现血压升高1年，低血钾及肾上腺占位半年”入院。1年前患者出现头晕、乏力，且血压呈重度升高，于本院就诊后开始服用厄贝沙坦、氨氯地平治疗，收缩压控制在150～160 mmHg，舒张压控制在110～120 mmHg[（150～160）/（110～120）mmHg]。半年前，患者经检查发现低血钾，最低至2.42 mmol/L；超声检查显示其右侧肾上腺占位（71 mm×63 mm）。为进一步诊治,患者至我院高血压专科门诊就诊，门诊拟“高血压、低血钾、肾上腺占位”收治入我院。

患者发病以来，无偏食、呕吐、腹泻；且否认滥用药物史，否认糖尿病、甲状腺功能亢进等疾病史和手术史。患者有高血压家族史，已婚，育有二子，均体健。患者入我院时查体示，身高158 cm，体重55 kg，体质量指数22.0 kg/m2，血压为160/112 mmHg，无满月脸、水牛背；无向心肥胖及皮肤紫纹等库欣综合征外貌；余均未及阳性体征。患者的24 h动态血压平均为210/125 mmHg。实验室检查显示，患者的血常规、尿常规、血糖、血脂、肝肾功能检测结果均正常；尿蛋白定量165 mg/24 h，提示中小分子蛋白增高；血清钾2.71 mmol/L，血尿同步电解质提示血钾3.01 mmol/L，尿钾85 mmol/24 h（补钾情况下），尿pH=8.0；动脉血气分析显示血pH=7.46，为代谢性碱中毒表现。患者的血、尿醛固酮(aldosterone,ALD)水平均增高[血ALD基础339.63 pg/mL（1 pg/mL=1 ng/L）]，激发715.72 pg/mL；尿ALD 36.38 μg/24 h），血浆肾素活性(plasma renin activity,PRA)降低[基础0.01 ng/(mL·h)，激发0.04 ng/（mL·h）]，血浆ALD与肾素（活性）比值（aldosterone to renin ratio,ARR）明显升高｛＞300，ALD单位为pg/mL，肾素单位为ng/(mL·h),以下表示为（pg/mL）/[ng/（mL·h）]｝；血尿皮质醇、甲状腺功能、血甲氧基肾上腺素及甲氧基去甲变肾上腺素、尿儿茶酚胺等均正常。患者的心电图、心脏超声、颈动脉超声未见明显异常；腹部超声示右侧肾脏显示偏小（左肾107 mm×46 mm，右肾93 mm×49 mm）；双肾动脉多普勒超声示各血流参数未见异常；采用单光子发射计算机体层摄影测定肾小球滤过率，结果示两侧基本一致（左肾44.36 mL/min，右肾38.49 mL/min）。予患者行肾上腺CT增强扫描，可见右侧肾上腺有一圆形稍低密度影，边缘清晰，大小约为63 mm×60 mm；增强后，动脉期明显强化，静脉期强化程度有所减退；左侧肾上腺形态大小正常，未见异常密度影，提示右侧肾上腺占位（见图1）。

患者入我院后，予以氨氯地平5 mg、地尔硫草卓90 mg、特拉唑嗪2 mg（以上3种药物均为每日2次口服），控制血压并行药物洗脱后，患者的诊室测血压仍在（150～160）/（110～120）mmHg。

图1 肾上腺增强CT图像

患者存在高血压、低血钾、肾上腺占位、高ALD、低PRA，ARR显著超过原发性醛固酮增多症 （primary aldosteronism,PA）的诊断临界值，故其PA诊断基本明确。由于患者的影像学检查显示为肾上腺巨大占位，病灶影像学表现虽不符合肾上腺皮质腺癌，但仍不能完全排除恶性可能。因皮质腺癌除分泌醛固酮外，也可能同时分泌其他皮质类固醇激素，如醛固酮的前体物、糖皮质激素或性激素等，故进一步予复查肾上腺皮质束状带功能，结果提示尿皮质醇增高（533.25 μg/24 h）（参考范围为58～403 μg/24 h），血皮质醇昼夜节律消失（8点11.57 μg/dL；16点10.22 μg/dL；0点8.50 μg/dL）（1 L=10 dL），血促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone,ACTH）降低（4.77 pg/mL）（1 pg/mL=1 ng/L），2 mg地塞米松抑制试验呈阳性（见表1）。

表1 2 mg地塞米松抑制试验结果

患者经临床诊断为继发性高血压、PA伴亚临床库欣综合征(subclinical Cushing syndrome,SCS)、右侧肾上腺巨大占位（ALD和皮质醇共分泌瘤可能）。该患首选手术治疗，切除病灶。完善术前准备后，予患者螺内酯（60 mg，每日3次）联合其他降压药，积极控制血压；口服补钾剂以纠正低钾血症，经2周的术前准备后，患者择期行腹腔镜下右肾上腺肿瘤切除术，术后第1天予静脉应用糖皮质激素，后改为口服。手术肿瘤标本直径约为7 cm，剖面金黄色，质嫩；术后病理检查提示为肾上腺皮质腺瘤，行苏木精-伊红染色后，可见肿瘤细胞体积较大，细胞核染色浅，细胞质内可见富含小空泡的束状带样细胞和小而致密、核质比高且含适量脂质的球状带样细胞（见图2）。免疫组织化学检测显示，肿瘤细胞CYP11B1（基因编码11β-羟化酶）表达呈阴性，CYP11B2（基因编码醛固酮合成酶）表达呈阳性。

图2 肿瘤组织病理学图片（苏木精-伊红染色，×100）

于术后1个月、3个月对患者进行随访，继续予口服坎地沙坦、氨氯地平治疗，患者的血压基本达标，为130/90 mmHg；复查血ALD、PRA、血皮质醇、血ACTH均恢复至正常范围（见表2）。

表2 手术前后患者的各项指标

讨论

1977年，Hogan等[1]首次报道了PA伴SCS，开始时该病被认为是一种少见疾病，但后续研究发现其并不罕见[2-4]。在单一腺瘤的PA患者中，PA伴SCS的患病率可达21%（8/38）[2]，在肾上腺意外瘤患者中，有12.1%的患者发生PA[3]。由于患者无显性皮质醇增多的临床表现，故易被漏诊，但PA伴皮质醇自主分泌的患者可能更易出现代谢异常[5]，罹患心血管事件风险更高[6]，应引起重视。

迄今为止，在病例报道中，PA伴SCS均在有腺瘤的病例中发生，腺瘤体积较单纯醛固酮腺瘤（aldosterone-producing adenoma,APA）大，直径一般大于2.0或大于2.5 cm[2,7]，也有文献报道其最小直径为1.1 cm，但未见小于1 cm[8]。PA伴SCS患者可表现为单一的（微）腺瘤同时分泌ALD和皮质醇，也可表现为皮质醇瘤合并同侧或对侧APA，或醛固酮微腺瘤[7]。如影像学检查提示APA体积较大，临床需考虑到合并SCS可能；在评估肾上腺束状带功能时，除检测血及尿皮质醇、ACTH外，还需行小剂量地塞米松抑制试验以明确诊断[7,9]。

PA伴SCS患者行肾上腺静脉取血 （adrenal venous sampling,AVS）检查时，因腺瘤或微腺瘤可同时分泌ALD、皮质醇，患者病变侧的皮质醇水平增高，可使对侧皮质醇受抑，导致病变侧的皮质醇校正的ALD（即ALD/皮质醇比值）降低；而对侧因皮质醇分泌受抑，使对侧的该比值升高，因此易造成结果误判，需要注意。在一侧皮质醇瘤合并对侧醛固酮（微）腺瘤的情况下，优势分泌侧会定位于醛固酮腺瘤侧，此时在腹腔镜下行单侧肾上腺切除对于改善患者的高血压情况不一定有益[2]。评估单侧病变，采用ALD绝对值可能较校正的ALD值更合适。Goupil等[10]使用甲氧基肾上腺素代替皮质醇进行ALD校正，结果与影像学检查结果一致，且患者术后效果良好，对于这类患者，此种方法或许更可取。也有学者提出，超选择性AVS检查可能更适用于PA伴SCS的定位诊断[11-12]。

对于PA合并SCS患者，临床正确诊断的另一个重要意义在于指导术后的进一步治疗，术后予适当补充糖皮质激素，可预防可能出现的皮质醇功能低下，甚至肾上腺危象[7]。

本例报道的患者，在诊断PA时其虽未经充分时间药物洗脱，但其在使用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂时，血ALD水平仍明显增高、PRA明显降低，考虑该患者在服用洗脱药物期间血压水平明显增高，风险大，医师综合指南意见和风险评估[13]，结合临床实际情况，考虑当前证据足以诊断，故患者未进一步进行药物洗脱和AVS检查。因该患者的肾上腺占位体积较大，故予2次复查尿皮质醇，并在第2次检查时发现了尿皮质醇增高，遂予完善相关确诊试验，诊断该患者为PA合并SCS。在明确诊断后，给予患者充分的术前准备和适当的术后管理，其手术后短期恢复良好，相关指标包括血钾、ALD、PRA、ACTH均在术后逐渐恢复正常，血皮质醇水平在术前、术后均处于正常范围，变化不大。患者在术后虽仍服用降压药物，但其血压水平较之前明显下降，考虑其可能同时合并原发性高血压，和（或）已发生不可逆转的血管重塑[14]。因患者未再住院，故未复查血皮质醇昼夜节律和地塞米松抑制试验。

总之，对于APA患者，需重视束状带功能的评估，而SCS的识别有助于正确定位和术后管理，血清ACTH浓度低可能是筛查SCS的指标。