D-二聚体在静脉血栓栓塞症诊疗中的应用临床实践

张伯玮，任 静，马 睿，门剑龙

（天津医科大学总医院精准医学中心，天津 300052）

D-二聚体是交联纤维蛋白经继发性纤溶降解后的特异性片段，当血管内纤维蛋白负荷增加时，其血浆浓度显著增高，是能灵敏反映高凝状态或血栓形成的生物标志物，目前已被作为排除静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism,VTE）诊断的经典工具[1-2]。此外，D-二聚体是各类病理生理因素作用于出凝血系统后产生的“最终”产物，其在血浆中的半减期约为8 h。患者如长时间出现血浆D-二聚体高水平，则提示机体存在持续的凝血紊乱和纤维蛋白形成。因此，该指标能帮助医师识别潜在的血栓形成倾向，不但有助于疾病求因，还可通过连续监测以评估患者的疗效、判断预后和指导抗凝治疗。本文结合近年来高质量的研究证据（如系统评价和荟萃分析、随机对照试验等），对D-二聚体在VTE诊疗实践中的进展及应用规则进行介绍。

排除诊断

血浆D-二聚体检测在VTE诊断中具有高灵敏度和极佳的阴性预期值，与Wells评分或Geneva评分等验前概率评分联合应用时，非高度可能性患者如其D-二聚体检测结果呈阴性，则可排除VTE[1-2]。但需注意，在验前概率评分中，“非高度可能性”在临床可能性三分类法中的定义是 “低、中度可能性”，而在修订版Geneva评分的临床可能性二分类法中其定义则是“低度可能性”。

一、排除诊断的性能

近5年来，有多项系统评价和荟萃分析进一步验证了D-二聚体在不同人群中排除VTE的诊断价值[3-8]。Singh等[3]的系统评价和荟萃分析显示，D-二聚体检测结合验前概率评分（如Wells评分）排除非高度可能性的疑似肺血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism，PTE）急诊患者的总灵敏度为97%，总特异度为23%。Geersing等[4]的荟萃分析显示，Wells评分为低度可能性结合D-二聚体阴性提示深静脉血栓形成的风险很低 （1.2%，95%CI为0.7%～1.8%），且该模式适用于不同D-二聚体分析方法（定量或定性）、接受初级护理或住院的患者。Bass等[5]的荟萃分析显示，在住院患者中，修订版Wells评分（临界值≤4分）排除VTE的总灵敏度为72.1%，总特异度为62.2%，而其如与D-二聚体检测联合使用，则排除VTE的总灵敏度为99.7%，总特异度为10.8%。需要注意的是，患者如曾有VTE病史，则可能会降低D-二聚体排除VTE的特异度。Fabiá 等[6]的系统评价和荟萃分析显示，根据Wells评分以及D-二聚体检测可安全排除有VTE病史患者的PTE诊断，但排除诊断效果差于无VTE病史的患者。

基于目前的研究证据，联合应用Wells评分（或Geneva评分）和D-二聚体检测对VTE进行排除诊断具有很高的灵敏度和安全性，目前已被作为经典模式在国内外临床广泛使用，并被主流指南所推荐。另一方面，许多临床病理生理因素都可导致凝血功能活化，使机体的血浆D-二聚体水平升高，因此对于D-二聚体水平显著升高的患者需结合个体情况及临床背景（年龄、体重、原发疾病、合并症、治疗史等）进行综合评估。

二、临界值的年龄调整

老年人是VTE的高发人群，及时有效诊断VTE对于降低高龄患者的死亡率有重要意义。然而现实存在的问题是，即使在健康情况下，老年人的血浆D-二聚体水平也会随着其年龄增大而逐渐增高，从而使传统的血浆D-二聚体临界值（如500 μg/L）在排除VTE中的特异度进一步降低。2014年至2016年间，有2个系统评价和荟萃分析、1项多中心前瞻性研究总结了一种新模式，即通过年龄调整D-二聚体的诊断临界值。针对50岁以上的临床低度VTE可能性患者，调整临界值=年龄×10 μg/L。这些研究显示，经过年龄调整的D-二聚体临界值不但可保持排除VTE的高灵敏度，还提高了特异度[7-9]。

Schouten等[7]的研究显示，当D-二聚体临界值为500 μg/L时，其排除VTE的特异度在51～60岁、61～70岁、71～80岁和＞80岁患者组中分别为57.6%、39.4%、24.5%和14.7%；而在进行了年龄调整（年龄×10 μg/L）后，其特异度分别上调至62.3%、49.5%、44.2%和35.2%，同时D-二聚体的诊断灵敏度均保持在97%以上，从而优化了D-二聚体检测在50岁以上非高度临床可能性患者中排除VTE的效能。van Es等[8]评价和比较了采用D-二聚体检测多种不同情况的患者（如住院患者、癌症、慢性阻塞性肺疾病、既往有VTE病史以及≥75岁患者）排除PTE的有效性及安全性，结果发现，经年龄调整（年龄×10 μg/L）后，D-二聚体检测排除PTE的准确率从28%增加至33%，而错误率则在所有观察亚组中均低于3%，并使经影像学检查排除PTE的疑似患者增加了5个百分点。Righini等[9]的多中心前瞻性研究纳入了766例75岁以上的老年患者（均为非高度可能性或不典型VTE患者），其中673例患者根据年龄调整了D-二聚体的临界值，从而将排除PTE的百分比从6.4%提高到29.7%，且未出现任何假阴性结果。

结合现有证据，目前国内外指南[1-2,10]均将按年龄调整的临界值作为提高D-二聚体检测排除高龄患者不典型VTE的有效模式。

三、恶性肿瘤患者排除VTE的临界值

癌症相关病理性凝血活化几乎贯穿病程始终，故恶性肿瘤患者的血浆D-二聚体水平普遍偏高，且其与VTE危险度及不良临床结局密切相关。对于疑似VTE的恶性肿瘤患者，D-二聚体的传统临界值（如500 μg/L）也面临着诊断特异度降低和排除诊断能力不足的问题，同样也需上调临界值以提高诊断效能。欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）的2014年急性肺栓塞诊断和处理指南[10]基于较早期的文献提出了“700 μg/L”和“年龄调整”2种临界值调整方案，但其证据等级较低。2016年，Wilts等[11]报道了源自比利时、法国、荷兰和瑞士等19个中心的前瞻性研究数据，结果显示，低度VTE可能性的癌症患者中，有9.9%的患者D-二聚体检测结果为阴性（＜500 μg/L），而按年龄调整临界值后（＞50岁患者，年龄×10 μg/L），检测结果阴性的患者百分比上升到19.7%，与Wells评分结合判断，癌症患者排除PTE的百分比从6.3%提高至12.6%，且在3个月的随访期中，这些被排除PTE的患者均未发生VTE事件。该研究认为，这种模式可在无需CT肺动脉造影检查的情况下，有效排除癌症患者发生VTE的可能。同年，van Es等[8]的荟萃分析（源自6个大型前瞻性研究，包括938例进展期癌症患者）结果也显示，依据年龄调整临界值后，联合Wells评分进行判断，D-二聚体检测结果呈阴性的患者在3个月随访期内发生症状性VTE的概率很低（＜3%）。根据现有证据，国内近期的血栓循证指南[1-2]也采纳了这一方式。

四、D-二聚体的检测方法学

D-二聚体相对分子质量的异质性很大，基于不同原理的方法检出D-二聚体片段的灵敏度和特异度差异显著。由于各种D-二聚体检测方法间没有实现标准化，其定量检测结果的定义并不一致，常见纤维蛋白原当量单位 （fibrinogen equivalent unit，FEU）和D-二聚体单位（D-dimer unit，DDU）2种形式，二者间无明确相关性，故不应进行不同方法和不同报告方式之间的数据转换和比较。因而对同一患者进行连续监测时，应采用来源于相同检测系统的数据。在临床上，选择高灵敏度的D-二聚体检测方法能帮助识别和排除VTE，因此医师应了解本医疗机构使用的D-二聚体检测试验的诊断效能，以降低漏诊风险。

研究证据显示，采用酶联免疫吸附试验[12]、酶联免疫荧光分析[13]、高敏感度定量微粒凝集法[12,14]和化学发光免疫分析[15]等原理的D-二聚体试验可对VTE低度、中度可能性患者进行有效的排除诊断。上述方法也被ESC指南[10]、美国胸科医师协会抗栓治疗和血栓预防临床实践指南[16]以及美国临床和实验室标准化协会指南[15]所推荐。需要注意的是，目前没有高质量证据支持D-二聚体即时检测方法（多为定性或半定量的即时检测）能安全用于排除VTE。仅有少量研究显示，这种简易的D-二聚体检测方法有中度灵敏度和一般的特异度，对于排除症状不典型的患者可能有一定价值[10]。

VTE风险监测

一、外科手术后的VTE风险监测

血浆D-二聚体水平会在手术后显著上升，但由于手术相关组织损伤引起的D-二聚体水平升高往往掩盖了病理性凝血功能活化，使临床难以在术后最初阶段借助D-二聚体监测来评估患者发生VTE的风险，因此选择恰当的检测时机对准确了解VTE危险度是非常重要的。Ulrych等[17]的研究显示，普外科术后第7～10天时，患者的血浆D-二聚体水平仍显著升高，部分患者甚至可持续增高超过30 d。Kimura等[18]的研究显示，发生VTE的患者术后第7天的D-二聚体水平高于未发生VTE的患者。Kodama等[19]的研究显示，妇科癌症术后第3天出现高水平D-二聚体是术后发生VTE的独立风险因素，在妇科癌症术后第3天至第10天中，接受依诺肝素和磺达肝癸钠抗凝患者的D-二聚体水平显著低于未接受抗凝治疗的患者；在术后第5天至第7天，使用磺达肝癸钠患者的D-二聚体水平显著低于使用依诺肝素的患者。

目前的资料表明，对于非骨科手术患者（如普通外科、妇科）实施术后连续的D-二聚体监测以评估VTE风险，起始监测时间应不晚于术后第7天，但此模式的临床有效性尚需进一步行大型前瞻性研究以验证。

二、监测恶性肿瘤患者的VTE风险

由于病理性凝血功能活化持续存在于癌症病程的各个阶段（特别是肿瘤进展期），癌症患者的血浆D-二聚体水平普遍升高，并与其VTE风险程度及预后密切相关[20-21]。既往研究显示，D-二聚体水平升高与癌症患者总体生存期缩短显著相关，不仅是癌症相关VTE抗凝后血栓复发的生物学标志物，也可作为癌症患者死亡风险增加的预后评估指标；此外，D-二聚体水平降低也有助于识别可能从停止抗凝治疗中受益的低风险患者[22-23]。Ay等[24]将D-二聚体水平加入了Khorana评估量表，显著提高了Khorana评估量表评估门诊接受化疗的癌症患者VTE风险评价的阴性预期值，结果显示，0分患者（276例）6个月后VTE累积发生概率为1.5%，1分患者（229例）为3.8%，2分患者（221例）为9.6%，≥3分患者（93例）为17.7%。因此，连续监测血浆D-二聚体水平是评估癌症相关血液高凝趋势的有效手段。

目前研究表明，血浆D-二聚体水平可作为预测癌症患者VTE风险的指标，实施连续监测有助于临床准确识别VTE高危患者，并制定相应的抗凝预防策略。然而，目前存在的误区是，对于尚未发生VTE的癌症患者，一些医师往往将D-二聚体排除VTE的临界值（如500 μg/L）作为识别VTE风险、指导预防性抗凝给药的依据，常导致抗凝药物过度使用。已有研究显示，用于评估癌症患者VTE危险度的D-二聚体临界值应高于排除VTE的临界值（如1 400～1 500 μg/L）[25-27]。由于D-二聚体检测系统间的差异，各医疗机构需通过队列随访研究制定出独立的临界值。

预测抗凝治疗后VTE复发风险

血浆D-二聚体水平与纤维蛋白负荷量相关，因此通过动态监测血浆D-二聚体水平有助于评估患者的血栓危险度、复发风险（包括儿童及年轻人）以及VTE患者是否需要停止抗凝治疗[25,28-31]。

Verhovsek等[32]的研究显示，已去除诱因的初发VTE患者在完成3个月的抗凝治疗后，在2年随访期内，D-二聚体检测结果为阴性者的年度VTE复发风险为3.5%，而结果为阳性者的年度VTE复发风险为8.9%。Douketis等[33]的荟萃分析显示，女性患者1年内的VTE复发率为5.3%，男性患者则为9.5%；女性患者3年内的复发率为9.1%，男性患者为19.7%。在已去除诱因的VTE患者中，男性比女性有更高的复发风险[风险比 （hazard ratio，HR）=2.2，95%CI为1.7～2.8]；而在调整了女性与首次VTE相关的激素因素后，男性的VTE复发风险仍高于女性（HR=1.8，95%CI为1.4～2.5）。有明确诱因的VTE患者在暴露于主要危险因素后，男性与女性间的VTE复发风险差异则无统计学意义 （HR=1.2，95%CI为0.6～2.4）。因此，与女性相比，初发VTE后的男性患者更应考虑延长抗凝治疗时间。Kearon等[34]对已接受了3～7个月抗凝治疗且D-二聚体检测结果呈阴性的VTE患者（均为去除诱因的初发血栓患者）进行了前瞻性队列观察，结果发现，停止抗凝治疗1个月后D-二聚体检测结果仍呈阴性的患者，如不再重启抗凝治疗，在平均为2.2年的随访期内，VTE的总体复发率为6.7%/患者年，男性患者的复发率为9.7%/患者年，与雌激素治疗无关的女性VTE患者复发率为5.4%/患者年，与雌激素治疗相关的女性VTE患者复发率为0/患者年，3组间差异显著（P=0.001）。该研究认为，已去除诱因的初发VTE患者D-二聚体检测结果呈阴性时，并不能成为男性患者血栓复发风险低的独立证据（也不足以支持停止抗凝治疗），但对于女性患者，则说明血栓复发风险低（包括近端深静脉血栓形成或PTE），可以考虑停止抗凝治疗。随后，Kearon等[29]的另一项时间为5年的队列研究显示，D-二聚体检测结果为阴性的患者停止治疗后，其5年VTE总体复发率为21.5%，其中男性为29.7%，与雌激素治疗无关的女性为17.0%，与雌激素治疗相关的女性为2.3%，再次验证了上述结论。

基于以上证据，目前的临床认知是，在已经去除血栓诱因的初发VTE患者中，男性患者的VTE复发风险高于女性患者；在初发有诱因的VTE患者中，VTE复发风险在男性、女性间无差异。美国胸科医师协会的抗栓治疗和血栓预防临床实践指南[16]以及国内指南[1-2]均推荐，对于已去除诱因的初发女性VTE患者，可以根据停止抗凝治疗1个月后的D-二聚体水平，分析其VTE复发风险，评估是否需要延长抗凝治疗时间。与女性相比，初发VTE后的男性患者则更应考虑延长抗凝治疗时间。

总结

D-二聚体检测应根据疾病类型、病情阶段和诊断目的设置相应的临界值[5,25,35]，并避免将排除VTE的临界值与评估VTE风险的临界值混淆。对于多数高龄患者和癌症患者，排除VTE的临界值需上调，以适度提高诊断特异度（2019年版ESC指南仍支持此观点）[36]。此外，血浆D-二聚体水平已被临床作为评估抗凝治疗有效性和血栓复发的监测指标，但需注意，近期研究已表明抗血小板药物不能有效降低D-二聚体水平[37]，因此临床对D-二聚体评估和监测VTE诊疗过程中应结合相关规则，在解读和评估数据时需综合考虑患者的个体差异、临床背景以及用药情况。