原发性醛固酮增多症的诊治现状及展望

蒋怡然，王卫庆

（上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病科，上海 200025）

原发性醛固酮增多症 （primary aldosteronism，PA）是一种常见的继发性高血压，在高血压人群中其患病率为10%～20%。与原发性高血压患者相比，PA患者的心、脑等高血压靶器官损害更为严重。PA为肾上腺皮质自主分泌醛固酮引发的疾病，其可导致体内潴钠排钾、血容量增多，同时肾素-血管紧张素系统活性受抑，患者临床主要表现为高血压和低血钾。近年研究发现，醛固酮过多是导致左心室肥大、微量白蛋白尿及心血管事件的重要危险因素[1]，因此早期诊断PA并对患者及时进行治疗至关重要。1957年，广慈医院（现为上海交通大学医学院附属瑞金医院）的邝安堃、陈家伦、徐曼音等教授成功诊治了国内第一例PA患者，使我国的PA诊断及治疗迈上了一个新台阶。2020年9月，中华医学会内分泌学分会发布了《原发性醛固酮增多症诊断治疗的专家共识（2020版）》[2]，更新了我国的PA诊治规范。本文将介绍我国的PA诊治现状及展望。

PA的流行病学调查

过去，PA一直被认为是少见病，而随着诊断技术的提高，特别是将血醛固酮/肾素比值（aldosterone to renin ratio，ARR）作为筛查指标后，大大提高了该病的检出率。2010年，由中华医学会内分泌学分会牵头在全国11个省19个中心对1 656例难治性高血压患者进行PA筛查，首次报道PA的患病率为7.1%[3]。有研究对重庆社区的1 020例初诊高血压患者进行筛查，结果显示，我国初诊高血压患者中PA的发生率至少为4%，且与非PA患者相比，PA患者出现微量白蛋白尿的比例较高，但两者间的心血管事件发生率无差异[4]。国内另一项研究发现，新发2型糖尿病合并高血压患者的PA患病率至少为19%，高醛固酮可能与糖尿病患者胰岛素抵抗有关[5]，但是否需对所有2型糖尿病合并高血压的患者进行PA筛查仍需进一步行大样本研究。

PA的筛查、诊断及分型

一、筛查

1.ARR的检测方法：自1981年Hiramatsu等[6]提出利用ARR筛查PA以来，ARR已在全球得到广泛应用。美国内分泌学会临床实践指南[7]及中国《原发性醛固酮增多症诊断治疗的专家共识（2020版）》[2]建议，患者清晨起床后保持非卧位状态（可以坐位、站立或者行走）至少2 h后测定ARR。ARR测定包括醛固酮与血浆肾素活性比值及醛固酮与肾素浓度比值，前者采用放射免疫分析法测定血浆肾素活性（plasma renin activity，PRA），即血管紧张素原转化为血管紧张素Ⅰ的转化率。然而，这种方法受血管紧张素原浓度影响，且测定过程中还可能受样品预处理、培养时间、pH值或其他因素影响。近年来，国内一些医院采用全自动化学发光免疫分析法行直接肾素浓度 （direct renin concetration,DRC）测定，该方法对样品的处理步骤简单，检测快速，稳定性和重复性好。国外研究比较了以上这2种方法诊断PA的价值，已证实两者之间存在很好的相关性[8-9]。

2.ARR临界值：由于采用ARR诊断PA尚缺乏统一的标准，各研究采用的ARR诊断临界值变化范围非常大，且患者的年龄、性别、饮食、体位、药物等都是影响ARR的重要因素，因此对于ARR诊断PA临界值的取值应考虑分层推荐。但目前国内尚缺乏此类数据，今后研究者需制定适用于中国人群不同年龄、不同性别、不同体位、不同药物状态下的ARR诊断临界值。目前，常用的ARR临界值为20～40（ng/dL）/[ng/（mL·h）]（1 L=10 dL）。此外，若患者的PRA＜1.0 ng/（mL·h）（或DRC低于参考范围下限）且血醛固酮浓度（plasma aldosterone concentration，PAC）＞10 ng/dL，则应判断为可疑PA[10]。国内研究显示，采用化学发光免疫分析法测定PAC和DRC，立位PAC/DRC比值筛查PA的受试者操作特征曲线下面积为0.980，当临界值取4.3 (ng/dL)/(mU·L) 时，其诊断PA的灵敏度及特异度均大于90%，提示立位PAC/DRC比值作为PA筛查的指标，具有较好的价值[11]。

二、确诊试验

ARR阳性者可选择的PA确诊试验主要有4种，包括口服高钠负荷试验、氟氢可的松抑制试验、静脉生理盐水滴注试验（saline infusion test，SIT）及卡托普利试验。

1.无需确诊试验的情况：就是否所有ARR阳性者都需进行确诊试验的问题，《美国内分泌学会临床实践指南》[7]提出，对于同时合并自发性低钾血症、血浆肾素水平低于可检测水平且PAC＞20 ng/dL的患者，可直接诊断PA，无需进行额外的确诊试验。国内也有研究提出，对于存在PAC＞20 ng/dL和DRC＜2.5 μIU/mL且同时伴低钾血症的高血压患者，无需行确诊试验即可确诊为PA[12]。

2.确诊试验的效能评估：口服高钠负荷试验操作繁琐，准备时间较长，目前国内较少应用；氟氢可的松抑制试验由于药物缺乏，无法在临床常规开展。静脉SIT的诊断灵敏度和特异度较高，但由于试验过程中会导致患者的血容量急剧增加，可能诱发高血压危象及心功能衰竭。有研究提出，我国人群的静脉SIT临界值取11.45 ng/dL时，其诊断PA的灵敏度及特异度分别为88.2%及95.4%，高于国外指南推荐临界值的灵敏度和特异度[13]。

李启富等[14]的研究显示，静脉SIT与卡托普利试验诊断PA的准确率相当，两者均可作为PA的确诊试验，其同时提出，取卡托普利试验后2 h的血醛固酮浓度11 ng/dL作为临界值时，其诊断PA的灵敏度和特异度均为90%，优于美国内分泌学会临床实践指南推荐的卡托普利试验后血醛固酮浓度抑制率临界值（30%）。中国医学科学院北京协和医院对2000年到2015年间674例高血压患者行卡托普利试验，患者服药25 mg后，ARR临界值取46.2（ng/dL）/[ng/（mL·h)]时，诊断PA的灵敏度为88.7%，特异度为84.8%，因而建议采用卡托普利试验后ARR＞40（ng/dL）/[ng/（mL·h)]作为确诊指标[15]。卡托普利试验的安全性高、成本低，可在心功能不全、严重低钾血症及难以控制的高血压患者中进行此项检查，可降低其他试验所带来的风险，因而在门诊开展卡托普利试验作为PA的确诊试验具有一定可行性。

三、PA分型及定侧

PA分为6型，即醛固酮腺瘤（aldosterone-producing adenoma,APA）、特发性醛固酮增多症（idiopathic hyperaldosteronism，IHA）、原发性肾上腺皮质增生症（或称单侧肾上腺增生）、家族性醛固酮增多症、分泌醛固酮的肾上腺皮质癌及异位醛固酮分泌瘤。

1.肾上腺静脉取血 （adrenal venous sampling，AVS）：PA分型诊断是临床上的难点，其很大程度上影响着患者治疗方案的选择。AVS被认为是PA分型诊断的“金标准”，但是否应对所有患者进行AVS检查一直存在争议。2014年美国高血压杂志发表的《肾上腺静脉取血专家共识》[16]建议以下人群可不行AVS检查。①年龄小于40岁的患者，肾上腺CT检查显示单侧腺瘤且对侧肾上腺正常；②肾上腺手术高风险患者；③怀疑肾上腺皮质癌的患者；④患者已经证实为家族性醛固酮增多症Ⅰ型或Ⅲ型。美国内分泌学会临床实践指南[7]提出，对于年轻（＜35岁）患者合并自发性低钾血症、醛固酮大量分泌且CT扫描符合单侧腺瘤影像，无需进行AVS检查，可直接接受单侧肾上腺切除手术。

2.无创分型诊断的方法：国内也有研究报道，对比肾上腺CT检查与双侧AVS指导下行肾上腺切除术后患者的生化及临床结局发现，结果差异无统计学意义，2组患者的低钾血症治愈率（98.3%比96.4%）和高血压缓解率（89.2%比92.9%）相似[17]。由于AVS属于有创检查且价格昂贵，对于如何选择无创的分型诊断方法，临床研究者进行了相关研究。2015年，王卫庆等[18]首次提出利用1 mg地塞米松抑制后促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）兴奋试验区分单侧及双侧PA，ACTH兴奋试验120 min后，醛固酮为77.9 ng/dL，其诊断单侧PA灵敏度和特异度分别为76.8%及87.2%，因此该研究认为ACTH兴奋试验操作简便、无创，价格便宜，更适合广泛应用。

Küpers等[19]采用典型醛固酮腺瘤影像学表现、血钾＜3.5 mmol/L和（或）估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）＞100 mL/（min·1.73m2）为单侧PA的预测因素，并建立了评分体系，当评分≥5分时，诊断单侧PA的特异度高达100%。国内研究发现，Küpers评分体系对于中国人群的PA分型诊断的灵敏度和特异度均较低，经调整模型后提出，用尿醛固酮、低血钾病史以及单侧腺瘤最大径大于1 cm的标准来联合诊断PA，特异度高达90.5%[20]。也有研究建立了列线图模型，提出体质量指数、血钾水平及肾上腺CT表现联合预测双侧PA的准确率可高达90%[21]。

PA的治疗

PA的治疗目标是控制血压、纠正低钾血症，阻断过量醛固酮所致的心、脑、肾等靶器官损伤。APA及单侧肾上腺增生患者首选手术治疗，如患者不愿手术或有手术禁忌证，可予以药物治疗；IHA及家族性醛固酮增多症Ⅱ型（又称糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症）患者则首选药物治疗。

IHA首选药物为螺内酯，但随着药物使用剂量的增加，可导致肾功能不全、男性乳房发育、性功能减退等不良反应。国内蒋怡然等[22]提出了小剂量螺内酯联合血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂 （angiotensinⅡreceptor blocker，ARB）及钙通道阻滞剂（calcium channel blocker,CCB）的治疗方案，结果提示联合用药组患者的血压达标率高于单药组 （95.8%比70.8%），且无肾功能不全及男性乳腺发育等不良反应。依普利酮是一种选择性盐皮质激素受体（拮抗剂，2003年被美国食品药品监督管理局批准用于治疗原发性高血压。与螺内酯相比，依普利酮与雄激素受体结合的亲和力为0.1%，与孕酮受体结合的亲和力小于1%，因此不会导致男性乳房发育等不良反应。Karagiannis等[23]将34例IHA患者随机分成2组，1组给予螺内酯治疗，剂量25～200 mg，每日2次；另1组给予依普利酮治疗，剂量25～100 mg，每日2次。结果提示，螺内酯组血压达标率为76.5%，依普利酮组血压达标率为82.4%，2组间差异无统计学意义（P=1.00）；螺内酯组有2例男性乳房发育，依普利酮组无男性乳房发育患者。可见，IHA患者长期使用依普利酮可在有效控制血压的同时，尽可能避免诸如男性乳房发育等不良反应。醛固酮合成酶抑制剂是新一代的PA治疗药物，Amar等[24]的研究报道了14例PA患者服用醛固酮合成酶抑制剂LCI699的小剂量干预研究（1 mg/d），为期2周，其中68%的患者血醛固酮由服药前的540 pmol/L降低至171 pmol/L；而当药物剂量增加至2 mg/d，75%的患者血醛固酮可进一步降低至133 pmol/L，但长时间应用可能抑制皮质醇生成。由于CYP11B2与CYP11B1有93%的同源性，一些抑制醛固酮分泌的药物同时有抑制皮质醇的作用。RO6836191作为醛固酮合成酶的竞争性抑制剂[25]，在体外的选择性比11β 羟化酶高100倍。在健康人中，单剂量RO6836191，可降低血和尿醛固酮水平，但不改变皮质醇及ACTH水平。因此，寻找特异性阻断醛固酮合成及分泌的药物是今后研究的方向。

PA的基础研究及意义

关于PA的基础研究，主要集中在APA。研究报道，中国人群的KCNJ5基因突变率为76.8%，且该突变在女性中常见，突变患者的腺瘤直径大，尿醛固酮水平高，而ATP1A1、ATP2B3、CACNA1D基因的突变率分别为2.4%、0.6%及0.6%[26]。张旭等[27]发现，谷胱甘肽硫转移酶1在KCJN5突变的高醛固酮组织中表达下调，证实KCNJ5突变是部分导致谷胱甘肽硫转移酶1表达下调来调节醛固酮分泌，揭示“KCNJ5突变-谷胱甘肽硫转移酶1下调-活性氧上调-钙离子内流” 是调节醛固酮分泌的新机制。Cao等[28]的研究采用第二代测序技术，发现APA中KCNJ5突变率为80.7%（113/140），同时确定了10个新的高频突变基因，其中YY1基因激活突变（p.T372R）与APA发生相关，突变率为6.3%，这为进一步研究YY1基因导致APA的发生机制奠定了基础。

目前对于单侧肾上腺增生及IHA发病机制的研究较少，国外有研究对15例IHA患者术后的肾上腺组织进行了第二代测序技术检测，发现了99个醛固酮生成细胞簇，且电压门控钙离子通道基因CACNA1D突变率为58%，推测IHA不仅由肾上腺皮质细胞增生导致，也可能与含有突变基因的醛固酮生成肾上腺皮质细胞簇累积或扩大有关，CACNA1D基因的高频突变为药物治疗提供了一个潜在新靶点[29]。

展望

我国对PA的研究已取得了一定成绩，但仍有一些亟需解决的问题。AVS虽是PA分型诊断的金标准，但属于有创检查，需进一步探讨其他无创的分型新方法；螺内酯目前仍为IHA治疗的首选药物，由于存在相关不良反应，寻找特异性阻断醛固酮合成及分泌的药物是今后研究方向。关于PA的病理诊断目前尚无统一标准，如何真正分区腺瘤及结节样增生，建立PA分子分型的新方法更值得深入研究及探讨。