RESTART亚组分析：通过影像学特征评价脑出血后重启抗血小板治疗对卒中复发风险的影响

魏雨菲，刘丽萍

2019年5月Lancet Neurol杂志发表了RESTART研究的亚组分析，题目为“Effects of antiplatelet therapy on stroke risk by brain imaging features of intracerebral haemorrhage and cerebral small vessel diseases： subgroup analyses of the RESTART randomised，open-label trial”。

1 研究介绍

1．1 研究背景 既往研究提示具有脑出血和脑小血管病的影像学特征与脑出血复发风险增加有关。目前指南及一些学者等建议根据这些影像学特征可用于指导脑出血后是否重启抗血小板治疗。但关于脑出血及脑微出血患者抗血小板治疗的证据主要来自单中心小样本观察性研究，尚缺乏大型随机对照研究证据支持。

脑出血患者停止或重启抗栓治疗试验（REstart or STop Antithrombotics Randomised Trial，RESTART）结果表明重启抗血小板治疗可能会降低症状性脑出血的复发风险，而且在预设亚组分析也未发现抗血小板治疗对脑叶和非脑叶出血患者在主要结局上有异质性影响。来自英国诺丁汉大学的Rustam Al-Shahi Salman等对RESTART试验进行了亚组分析，旨在探讨脑出血及脑小血管病（如脑微出血）影像学特征对脑出血患者重启抗血小板治疗效应是否有影响。

1．2 研究方法 RESTART研究是一项实效性、前瞻性、随机、开放标签、盲法终点、平行对照试验，该试验纳入发生脑出血时正在接受抗栓治疗的自发性脑出血患者。在发病后且随机化前收集脑出血患者的影像学资料（通常为CT，有时是仅MRI），对于未行符合研究方案头颅MRI检查而愿意行MRI检查的患者，在知情同意后为患者提供MRI检查。此亚组研究的主要终点为症状性脑出血复发，次要终点为缺血性卒中。主要亚组分析是头颅MRI上的脑微出血（cerebral microbleed，CMB），探索性亚组分析是头颅CT或MRI上的其他影像学特征。

1．3 主要结果 2013年5月22日至2018年5月31日期间，共纳入537例受试者，其中525例（98%）确诊为脑出血：507例（97%）纳入CT亚组（其中启动抗血小板治疗252例，未启动抗血小板治疗255例，未治疗组退出随访未纳入分析1例）；254例（48%）纳入MRI亚组（其中启动抗血小板治疗组122例，未启动抗血小板治疗组132例）。

在CT亚组的基线特征中，年龄和性别分布同整个研究类似。从发病至首次CT检查的中位时间是0（0～1）d，从首次CT到随机分组的中位时间是74（27～144）d。多数患者为孤立性脑出血，其中40%位于脑叶。排除8例亚急性脑出血，其余有305例非脑叶出血和194例脑叶出血患者。根据爱丁堡诊断标准（Edinburgh diagnostic criteria）评估淀粉样脑血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）的可能性，499例中29例（6%）为高度可能性（a high probability）CAA，165例（33%）为较低可能性（a lower probability）CAA。基线脑影像学特征显示，316例（62%）受试者合并陈旧性梗死或出血病灶，195例（38%）受试者合并严重的脑白质疏松症，80例（16%）受试者合并中重度脑萎缩。

在基于CT的探索性亚组分析中，未发现这些影像学特征（脑出血位置、陈旧性梗死或出血病灶、脑白质疏松症、脑萎缩或潜在的CAA）对抗血小板治疗在主要结局和次要结局方面有明显异质性影响。

在MRI亚组基线特征中，年龄和性别的分布与整个研究类似。254例中108例（43%）为脑叶出血。235例（93%）通过GRE T2*MRI序列评估了脑微出血：其中93例（40%）≥2个CMB，62例（26%）≥5个CMB；基于MRI的改良波士顿诊断标准（modified Boston criteria）评估CAA的可能性，其中47例（20%）为很可能的（probably）CAA，30例（13%）为可能的（possibly）CAA。此外，基线在性别、脑出血的部位和扩大、脑萎缩等变量上存在轻度不平衡。

在235例脑微出血主要亚组分析中发现，CMB（2个vs0或1个）明显增加了首次卒中复发风险（脑出血：校正后HR3．62，95%CI1．34～9．79；缺血性卒中：HR1．92，95%CI0．83～4．46），且CMB负荷（0或1个，2～4个，≥5个）与卒中复发呈线性相关，这与既往观察性研究相似。

但是，无论是CMB是否存在（0～1个vs≥2个）、CMB负荷（0～1个vs2～4个vs≥5个）或CMB部位（脑叶vs其他部位），在合并CMB的脑出血患者均未见抗血小板治疗对脑出血复发风险有临床或统计学意义上的增加，即抗血小板治疗与CMB数量、部位之间没有任何交互作用（所有Pinteraction＞0．05）。

在基于MRI的探索性亚组分析中，未发现其他MRI影像特征（脑出血特点、陈旧性梗死或出血病灶、脑萎缩、脑白质高信号、脑表面含铁血黄素沉积或CAA等）对抗血小板治疗在主要结局和次要结局疗效上有异质性影响（所有Pinteraction均＞0．05）。

1．4 研究结论 对合并脑叶出血和脑微出血等影像学特征的自发性脑出血患者，重新启动抗血小板治疗并不增加症状性脑出血的复发风险，但仍需要进一步随机试验进行验证。

2 Q&A

Q1：该研究的随机化方法是什么？

A1：该研究应用最小化法（minimisation algorithm）将受试者随机分配至启动抗血小板治疗组或未启动抗血小板治疗组。其基本原理是在研究开始前，先预设数个与主要结局密切相关的协变量，每增加一名新受试者，均对各组协变量分布的不均衡性进行计算，然后根据不同的概率决定该受试者被随机分配至哪一组，以保证最大程度地使影响主要结局的因素在两组间达到平衡[1]。

最小化法主要从以下三个方面确定新受试者的分组：①协变量在各组间的差别；②各治疗组已有的病例数；③新受试者分配至目标组的概率。该研究预设了年龄、发病时间、脑出血部位、抗血小板治疗方案、6个月预后良好这5个会影响最终结局的协变量，分组时通过最小化法进行随机化，尽可能地使得这些变量在两组间达到平衡。

Q2：什么是亚组分析？

A2：在临床试验中，除了将所有受试者作为一个整体人群进行统计分析外，研究者还会尝试对其中部分人群（亚组）进行分析。根据是否预先设定好亚组分为两种：①确证性亚组分析，是在设计临床试验时已有计划的亚组；②探索性亚组分析，是在临床试验结束后才决定进行的亚组。

Q3：亚组分析的结果对整体结局的影响及其对临床的指导意义如何？

A3：由于临床试验是以主要终点做出假设检验和计算样本量，因此不可避免地会缺少足够的检验效能来发现亚组效应。然而，并非由于样本量大小影响了最终结论的可靠性，而是因为亚组分析设计本身具有局限性，因此通常不会得到一个确证性的结论。随机对照试验研究中随机化能够最大程度使得除试验因素以外的混杂因素在试验组与对照组之间达到均衡。如果在试验方案中没有预先设计亚组分析，那么事后进行的亚组分析事实上已经破坏了原试验的随机化原则，亚组内的研究对象在基线特征上可能已经不再平衡，由此得出的结论仅能用于提出假设，不能作为确证性结论，还需要进一步探讨和验证，此时研究者需要避免对这样的结果进行错误或过度解读。

Q4：如何解读亚组分析中的交互作用（Pinteraction）？

A4：本亚组研究旨在探讨不同的影像学特征如脑出血部位、有无微出血等是否会影响脑出血患者重启抗血小板治疗的卒中复发风险。以MRI亚组中脑出血部位为例：脑叶出血中HR为0．88，表明在脑叶出血患者中重启与未重启抗血小板治疗相比主要结局风险降低12%；其他部位出血中HR为0．23，表明在其他部位出血患者中重启与未重启抗血小板治疗相比主要结局风险降低77%。两者交互作用检验P值（Pinteraction）为0．29，表明在脑叶出血和其他部位出血中，是否重启抗血小板治疗差异不显著，即不同部位脑出血对重启抗血小板治疗效应无异质性影响。在亚组分析中，在亚组内比较分析的统计学意义并不能够说明亚组效应，而是需要进行交互作用检验来直接推断临床疗效是否在不同亚组中存在差异，并通常采用森林图将结果表达出来。

Q5：如何看待此亚组分析与既往观察性研究结果的不同？

A5：这项亚组分析的试验结果确实令人感到意外。因为既往大多数观察性研究发现脑微出血的存在与重启抗血小板治疗后脑出血复发风险增加相关，抗血栓药物会进一步增加此风险。这些结果的不一致可能与下列因素有关： ①该研究中受试者大多在发病中位时间76 d重新启动抗血小板治疗，此时病情多趋于稳定，抗血小板治疗再出血风险低；②该研究具有一定的选择偏倚，从CT亚组基线数据来看，入组人群的出血量普遍较小，且多为单个部位出血。并且仅有少数受试者合并大量微出血，因此这些结果的代表性较差；③该研究的多数参与者仅应用了一种抗血小板药物；④该研究的影像方案允许患者行任何场强的MRI并应用GRE序列检测微出血，这可能会造成微出血的检出率较低。

Q6：这项亚组分析结果带给我们哪些启示？

A6：这项亚组分析的研究结果提供了脑叶出血和合并微出血的脑出血患者重新启动抗血小板治疗的安全性信息。这提示我们在临床工作中是否重启抗血小板治疗不应仅依据影像学表现做出决定。治疗决策关注的重点应聚焦于需要启动抗血小板治疗的原因，而非不能进行抗血小板治疗的原因[2]。当然还需要随机对照试验等更强的证据支持来证实这些结果，正在进行中的法国重启或停止抗栓治疗随机试验（Restart or STop Antithrombotic Randomised Trial in France，RESTARTFr）（NCT02966119）和脑出血后抗栓治疗研究（Study of Antithrombotic Treatment After IntraCerebral Haemorrhage，STATICH）（NCT03186729）可能会带给我们答案。