脑出血与脑小血管病亚型及总负荷的关系研究

张燕，富奇志，曲丹丹，张艳丽

越来越多的研究认为脑出血（intracerebral hemorrhage，ICH）的严重程度与血肿周围组织的循环基础紧密相关。脑小血管具有物质运输、血流调节、构成血脑屏障及维持脑微环境平衡的功能。目前认为脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是全身性疾病，间接反映机体微循环情况。然而多数研究只分析了CSVD的某一种亚型与ICH的相关性，实际上CSVD的多种亚型往往共存。本文探讨ICH的严重程度与CSVD各亚型及总负荷之间的关系颇具临床价值。

1 研究对象与方法

1．1 研究对象 本研究回顾性收集2013年8月-2017年8月于河南科技大学第一附属医院就诊的发病24 h内住院的脑出血患者。

纳入标准：①符合《中国脑出血诊治指南（2014）》自发性脑出血诊断标准[1]；②血肿位于幕上；③出血量＜40 mL；④年龄≥18岁；⑤首次CT在发病24 h之内完成，发病后3～5 d、10～14 d复查头颅CT；⑥发病48 h内完成头颅MRI检测（包含T1WI、T2WI、FLAIR、DWI、SWI序列）。

排除标准：①血肿位于幕下；②1周内有颅脑外伤史；③既往头颅手术史、预计24 h内外科治疗；④梗死、溶栓、血管畸形等原因所致继发性脑出血；⑤伴重大并发症或其他严重疾病（如恶性肿瘤、自身免疫性疾病或血液系统疾病等）；⑥凝血功能障碍。

1．2 研究方法

1．2．1 资料收集 收集并记录患者的入院资料，包括年龄、性别、个人史（吸烟、饮酒）、入院血压（收缩压、舒张压、平均动脉压）、入院GCS评分、入院NIHSS评分等；实验室检查结果，包括Hcy、尿素、肌酐、TG、TC、LDL-C、HDL-C、空腹血糖等；影像学检查结果，包括入院24 h内、3～5 d、10～14 d头颅CT检查结果及头颅MRI检查结果。

1．2．2 血肿及水肿体积测量 采用多田公式法[2]计算体积（mL）：V＝（A×B×C）/2。确定血肿/水肿在颅内最大的切面；A代表最大切面的最长径（cm）；B代表与A垂直的最长径（cm）；C代表血肿/水肿的高，通过层厚与累及切面的层数相乘得到。24 h内、3～5 d、10～14 d血肿体积分别表示为：V血肿24h、V血肿3～5d、V血肿10～14d；水肿体积分别表示为：V水肿24h、V水肿3～5d、V水肿10～14d。影像学资料均由两位经过系统培训的神经科医师评估，存在差异者交由诊断经验丰富的影像科医师再次评估。

1．2．3 脑小血管病的严重程度评估

（1）应用PHILAPS Achiva 3．0T TX多源磁共振成像仪进行头颅MRI扫描（包含T1WI、T2WI、FLAIR、DWI、SWI序列），参照《中国脑小血管病诊治共识（2015）》[3]记录腔隙（lacune，LA）、脑白质高信号（white matter hyperintensity，WMH）、扩大的血管周围间隙（enlarged perivascular space，ePVS）、脑微出血（cerebral microbleed，CMB）的位置及数目。

（2）评估总CSVD负荷：依据MRI表现对总CSVD负荷评分[4-5]，记录为“总CSVD评分”。以下情况分别记录为1分：LA≥1个、CMB≥1个、基底节区ePVS≥10个[6]、深部WMH Fazekas评分＞1分或脑室旁WMH Fazekas评分＞2分[7]。总CSVD评分为4种亚型评分之和。

1．3 统计学方法 应用IBM SPSS 22．0统计软件分析数据。计量资料满足正态分布，用表示；不满足正态分布的数据用中位数（四分位数）表示。计数资料用例数及百分位数表示。应用单因素线性回归分析各因素与血肿体积、水肿体积的关系。在多元线性回归分析中，纳入单因素分析中P＜0．05的变量，应用逐步回归法分析4种CSVD亚型与血肿体积、水肿体积的关系。通过Spearman相关及偏相关分析研究总CSVD评分与血肿及水肿体积的关系。P＜0．05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2．1 一般资料 本研究最终共纳入85例符合入排标准的脑出血患者，年龄29～86岁，平均55．67±12．30岁，其中女性39例（45．88%），脑叶出血33例（38．82%），深部出血52例（61．18%），其他人口学特征、实验室检查及影像学检查见表1。

2．2 不同时期血肿严重程度的影响因素 在单因素线性回归模型中，年龄、平均动脉压、入院GCS评分、入院NIHSS评分与不同时期血肿体积相关，但V血肿24 h与Fazekas评分相关，V血肿3～5 d与ePVS、WMH、Fazekas评分相关，V血肿10～14 d与CMB数目、Fazekas评分相关（表2）。

在校正年龄、平均动脉压、入院GCS评分、入院NIHSS评分后，多元线性回归分析示CMB数目与V血肿24h、V血肿3～5d、V血肿10～14 d均正相关，Fazekas评分与V血肿24h、V血肿3～5d、V血肿10～14 d均负相关。LA、ePVS与不同时期血肿体积均不相关（表3）。

2．3 不同时期水肿严重程度的影响因素 在单因素线性回归模型中，年龄、平均动脉压、入院GCS评分、入院NIHSS评分、同期血肿体积与不同时期水肿体积相关，但V水肿24 h与ePVS相关，V水肿3～5d、V水肿10～14 d均与ePVS、WMH、Fazekas评分相关（表4）。

在校正年龄、平均动脉压、入院GCS评分、入院NIHSS评分、同期血肿体积后，多元线性回归分析示ePVS与V水肿24h、V水肿3～5d、V水肿10～14 d均负相关。LA、CMB、Fazekas评分与不同时期水肿体积均不相关（表5）。

2．4 脑小血管病总负荷与脑血肿及水肿严重程度的关系 Spearman相关分析示，总CSVD评分与V血肿24 h不相关，与V血肿3～5d（r=-0．269，P=0．013）、V血肿10～14d（r=-0．232，P=0．032）负相关。在应用偏相关分析校正年龄、平均动脉压、入院GCS评分、入院NIHSS评分后，总CSVD评分与V血肿24h、V血肿3～5d、V血肿10～14 d均不相关。

表1 研究人群的资料特征

表2 不同时期血肿体积的单因素线性回归分析

表3 不同时期血肿体积的多元线性回归分析

Spearman相关分析示，总CSVD评分与V水肿24 h不相关，与V水肿3～5d（r=-0．315，P=0．003）、V水肿10～14d（r=-0．242，P=0．026）负相关。在应用偏相关分析校正年龄、平均动脉压、入院GCS评分、入院NIHSS评分、同期血肿体积后，总CSVD评分与V水肿24 h不相关，与V水肿3～5d（r=-0．296，P=0．008）、V水肿10～14 d（r=-0．469，P＜0．001）负相关（表6）。

3 讨论

在ICH与CSVD的关系研究中，鲜有研究综合分析总CSVD与ICH的关系，以及各亚型分别在疾病进展中的作用效力。目前多数研究认为脑叶CMB与较大的血肿体积有关，但关于深部CMB与血肿体积的关系研究尚存在争议。Lee等[8]认为伴有CMB的脑叶和壳核出血患者的血肿体积相对较大，但丘脑出血与CMB并不相关，认为CMB可能与血脑屏障损坏程度有关。Yang等[9]认为在脑叶出血患者中，伴CMB者的血肿体积更大，且CMB数目越多血肿体积越大；但对于深部出血患者，不伴CMB时的血肿体积反而更大，且CMB数目越多血肿体积越小。本研究显示在自发性ICH患者中CMB数目越多血肿体积越大，且独立于血压影响而存在。由于本研究MRI检查在ICH发生后进行，是多种因素致脑小血管顺磁性物质漏出表现为CMB

的存在而在ICH后促进血肿体积增加，还是因较大血肿易通过组织间隙向远处扩散而在影像学上表现为CMB，两者的因果关系尚不明确。

表4 不同时期水肿体积的单因素线性回归分析

表5 不同时期水肿体积的多元线性回归分析

PVS属于脑组织内的正常解剖结构，通过对组织间液的引流作用维持着脑脊液循环系统的平衡[10]。目前研究认为ePVS的形成机制为：（1）主动扩增：血管透通性增加使组织间液增多，PVS通过自身调节主动增大[11]；（2）被动扩增：①组织间液循环受阻：淀粉样蛋白沉积于皮层或脑膜动脉的管壁，导致组织间液流出障碍[12]而使PVS被动增大；②脑萎缩产生拉空现象：病理学研究提示ePVS与脑萎缩有关[13]，而临床研究对于ePVS的严重程度与脑萎缩的相关性还存在争议[14-15]。陈思禹等[16]研究发现基底节上2/3区ePVS可能与高血压及血管通透性增加有关；白质区ePVS可能与脑淀粉样血管病变致组织间液引流障碍相关；基底节区下三分之一的ePVS可能与脑萎缩有关。Charidimou等[17]认为在自发性ICH患者中，半卵圆中心ePVS可能与脑淀粉样变性有关，而基底节区ePVS可能与高血压性脑血管病相关。本研究显示，与自发性ICH不伴ePVS者相比，伴ePVS者不同时期的水肿体积均相对较小，但两者血肿体积无差异。考虑其原因可能为：①ICH后多种原因使血管通透性增加，血脑屏障破坏，组织间液反常性增多，脑自动调节功能使PVS主动性扩增，从而促进脑水肿的吸收；②本研究样本量小不足以反映整体趋势。

研究发现WMH区域血管平滑肌细胞增生、血管壁增厚、血管管腔变窄，引起慢性、进行性的局部甚至弥漫性亚临床缺血，使血管自动调节功能受损导致脑血流量下降[18-19]。Lou等[20]对79例ICH患者进行回顾性研究后认为严重WMH与较大的血肿体积相关，且在较小程度上与3 d内血肿增长有关。但Boulouis等[21]对418例自发性ICH患者的研究发现WMH与血肿体积及其增长均不相关。本研究数据显示，WMH的Fazekas评分越低，不同时期的血肿体积越大。推测原因可能为：①脑血管管壁增厚、血管弹性降低，可能与ICH风险增加有关；②WMH区域处于慢性进行性亚临床缺血状态，脑血流灌注降低而引起相对较小的血肿体积；③长期缺血状态使细胞外液中有害产物增多，脑细胞长期处于预刺激状态而对出血后缺血缺氧状态相对耐受；④也可能为研究方法及研究规模差异所致，尚需进行多中心、大样本量研究。

目前认为CSVD是由微循环病理改变所致出血或缺血趋势的临床表现，两者具有相似的病理生理机制：小动脉硬化与栓塞[22]、血流动力学改变[23]、血脑屏障破坏[24]、炎症反应及氧化应激[25]等。CSVD总负荷综合评估脑小血管病的严重程度，可反映脑基础微循环情况。本研究显示总CSVD评分越高，3～5 d、10～14 d水肿体积越小，呈弱相关。因CSVD存在出血倾向及缺血倾向亚型，可能因各亚型的发生机制不同，该求和方式计算的总CSVD评分不能较好地评估脑水肿的严重程度。目前关于CSVD总负荷与ICH的研究较少，尚需更多大样本量研究继续探讨其关系。

本研究的局限性：①颅脑CT及MRI检查均在发病后进行，不能解释水肿与CSVD的因果关系；②未对各CSVD亚型部位以及血肿形态进行分析；③缺乏长期随访资料，以评估CSVD对长期功能预后及死亡率的影响；④为单中心、小样本量研究。

【点睛】多因素分析发现CMB数目越多，WMH的Fazekas评分越低，血肿体积越大。