卒中后抑郁脑网络的研究进展

李在望，党鸽，韩晶，王倩，郭毅

卒中已成为我国居民的头号健康杀手，有近30%的卒中患者会出现卒中后抑郁（poststroke depression，PSD）[1]。PSD是指缺血性卒中发生后两年内出现的一种情感障碍性疾病，主要表现为情绪低落、兴趣减退、思维功能迟缓，甚至有自杀倾向，发病高峰多在卒中后6个月内[2-3]。PSD对卒中患者功能恢复、生活质量和生存率都会产生明显不良影响[3]。为了更加有效地防治PSD，研究者一直在探寻PSD的病理生理机制。早期探索方向集中在颅内病灶的部位、病灶的大小与PSD发生的关系，然而这种早期研究得出结论存在着很大的差异[4-5]。最近的荟萃分析证实卒中病灶部位与PSD之间无明显相关性[4-7]。

随着人脑连接组学（connectomics）概念的提出，科学界对神经系统疾病的理解发生了巨大的转变。在这一理论背景的影响下，研究者发现PSD也属于一种脑网络疾病[8]。随着人脑连接组学的理论在PSD的研究中不断推进，有关PSD的脑网络研究已取得了很大的进展。本文就PSD的脑网络研究中的最新进展进行综述，以探讨PSD的发病机制。

1 卒中部位与卒中后抑郁的关系

目前已有不少研究分析了卒中部位、病灶大小与PSD发生之间的关系，试图通过卒中病灶来发现PSD的相关神经网络，以探寻PSD发病机制的相关线索。Robinson等[9]的研究提示与PSD相关的病变脑区为：额叶、左基底节、颞叶。Yang等[10]研究了116例PSD患者的结构和弥散MRI数据后发现位于左侧丘脑和左侧壳核的病变与轻度抑郁相关，而位于右侧岛叶皮质、左侧壳核和右侧上纵束的病变与重度抑郁相关。Vataja等[11]发现急性卒中病变位于左半球，尤其是左前半球，其发生抑郁的概率高于右半球。Angeleri等[12]对卒中患者进行了长期随访后发现：PSD的发生与左右半球病变无关。这些研究的结果出现了明显的不一致。对于这种情况的出现，有学者认为造成研究结论差异的原因可能是样本量、诊断标准、民族、地域不同等因素所致[13]。而目前有多项荟萃分析均未能发现PSD的发生与卒中病变部位的必然相关性[4-7]。

随着研究的深入，研究者提出：这些发现不一致的一个潜在原因是引发PSD症状的病变可能位于大脑的特定网络或与相关脑网络有密切的功能连接，而不是单一的神经解剖部位病变导致了PSD的发生[14]。Padmanabhan等[7]通过对多个脑损伤后抑郁的数据集（4个卒中数据集和1个脑外伤数据集）进行研究后发现：PSD与卒中病灶的病变位置无明确相关性，但发生了抑郁症状的卒中患者其病灶位置与特定的脑环路有着密切关系（病灶与该脑环路有着密切的功能连接或直接位于该环路上）。这些研究表明：与分析单个卒中病灶相比，研究脑网络的特异改变在PSD的发病机制中所起的作用，更具有研究价值和意义。

2 脑网络的重构与卒中后抑郁的关系

随着PSD研究的不断推进，卒中后出现的情绪障碍目前认为主要是由卒中后神经环路（脑网络）受损而引发。其中一些特定的脑网络，如情感网络（affective network，AN）、默认网络（default mood network，DMN）、突显网络（salience network，SN）、记忆控制网络（cognitive control network，CCN）等，在PSD的发生及发展中起着重要性作用。不仅如此，有些研究进一步发现：PSD患者全脑网络均发生一定程度的重构。因此通过研究PSD脑网络的特征改变，对阐明PSD的发病机制、寻找PSD诊断标准、探寻PSD干预方法均有重要临床意义[15]。

2．1 卒中后抑郁的特定脑网络改变特征

2．1．1 情感网络 情感网络是由杏仁核、前扣带皮层、海马、下丘脑、脑岛、眶额皮质和伏隔核等神经结构组成一个特定的神经网络，参与情绪处理和介导动机行为[16]。在与任务相关的情绪障碍研究中，应用fMRI可检测到该网络[17]。在情感网络中，杏仁核是处理威胁和协调复杂情绪的重要生理反应区域，它与抑郁症状的产生密切相关[17-18]。Zhang等[19]以杏仁核为种子区研究左侧颞叶梗死PSD患者脑功能连接的特征，结果发现与不伴抑郁症状的卒中患者比较，PSD患者的左侧杏仁核与右侧颞上回、右侧初级感觉区（S1）、右侧壳核、右侧枕下回之间的功能连接明显减少；而与双侧楔前叶、左侧距状裂、右侧眶额叶功能连接增加；右侧杏仁核与右侧初级感觉区功能连接明显减少，而与颞极、右侧直回、左侧眶额叶、右侧楔叶之间的功能连接增加；同时，左侧杏仁核与右侧眶额叶、右侧脑岛的功能连接强度和抑郁严重程度呈正相关，而右侧杏仁核与前扣带皮层之间功能连接强度和抑郁严重程度呈正相关。该研究结果证明：卒中患者之所以并发PSD，与患者颅内的特定脑区（杏仁核、前额叶皮层、前扣带回和脑岛等）功能连接受损后重塑密切相关[19]。而该研究所发现的特定脑区正是情感网络的关键脑区。

多项研究发现不仅PSD患者情感网络内的杏仁核与该网络内脑区功能连接增强或减弱，而且杏仁核与其他特定脑网络（如默认模网络、突显网络）的功能连接也有明显改变[17-18，20]。这些功能连接的改变可能对PSD早期认知障碍和情绪障碍有一定的代偿作用，但同时也是导致过度焦虑、消极情绪等抑郁症状的病理基础[19]。由此可见，卒中后情感网络功能连接的改变与PSD的发生发展关系极其密切[19]。

2．1．2 默认网络 研究发现人脑在静息状态下某些脑区功能比较活跃，而在任务状态下其功能减弱，由这些静息状态下比较活跃的脑区构成的网络即被定义为“脑默认网络”[21]。默认网络是静息态网络中最为经典的网络之一，主要与自我认知、情景记忆及内外环境监测等功能相关[21]。默认网络的主要脑区包括内侧前额叶皮层、后扣带皮层、楔前叶、下顶叶、双侧颞侧叶和海马等脑区[22]。通常默认网络被认为是由两个不同功能的子网络构成：①前默认网络：其核心枢纽脑区为前额皮质，具有促进情感处理（腹内侧前额皮质）和自我指涉的心理功能（背内侧前额皮质）；②后默认网络：其核心枢纽脑区包括后扣带皮层、楔前叶和下顶叶，负责回顾记忆和决策[23]。目前研究证实默认网络功能连接异常是发生抑郁的重要神经病理生理机制[23]。

Shi等[24]以前扣带皮层作为进行脑连接分析的种子脑区，结果发现PSD患者前扣带皮层与前额叶皮层、扣带皮层和运动皮层的功能连接明显减弱，但与海马回、海马旁回、岛叶和杏仁核的功能连接增强。而上述脑区中包含着默认网络的重要脑区，因此该研究提示默认网络的连接改变与PSD发病机制密切相关[24]。而Zhang等[19]对颞叶卒中后发生PSD患者进行了脑功能连接分析，结果发现左侧杏仁核与双侧楔前叶和右侧眶额叶的功能连接增加，而右侧杏仁核与右侧颞极、右侧直回、左侧眶额叶的功能连接增加。这些与杏仁核连接明显增强的区域为默认网络的核心脑区，因此杏仁核与默认网络形成超连接（hyperconnectivity）在PSD的神经病理机制中起着重要作用[19]。Liang等[23]应用静息态MRI研究PSD患者的默认网络拓扑结构后发现：PSD患者的前额叶皮层包括左侧腹内侧前额皮质、双侧背内侧前额皮质和背外侧前额皮质、右侧眶额皮质、中/下颞叶皮层和下顶叶之间的脑功能连接增加而形成超连接。这些超连接形成的脑区主要位于前默认网络内，部分跨越前默认网络和后默认网络。根据这一研究结果，Liang等认为PSD患者的默认网络呈现出功能整合性增强的趋势，其网络内的内侧前额叶皮层、下顶叶和眶额皮质等脑区功能形成超连接并整合为局部功能的核心脑区，这可能是PSD患者默认网络功能连接重构的标志性改变。Liang等的研究更直接地证实默认网络功能连接的变化与PSD的发生具有相关性。

2．1．3 突显网络 突显网络的核心脑区域分布在前扣带和腹侧前岛叶（即额岛叶）皮质，同时此网络还包括杏仁核、下丘脑、腹侧纹状体、丘脑和特定的脑干核团。该网络内的脑区会在不同的刺激条件下共同激活，这提示此网络在功能-解剖方面密切连接而形成一个特定的网络[25]。目前研究证实突显网络是参与感受、认知、情绪和社会意识的脑功能网络[26-27]。Zhang等[19]研究颞叶卒中PSD患者后发现突显网络中的杏仁核与脑岛皮层（突显网络的核心脑区）的功能连接过度增强，这种突显网络内功能连接的重构与PSD患者过度焦虑、消极思维等抑郁症状有关。Balaev等[28]研究证实PSD患者突显网络与额中回和左侧角回的白质连接明显增强，而且该连接的改变与抑郁的严重程度密切相关。由这两项临床研究可以看出，突显网络自身或与其附近脑区的功能连接发生改变与PSD的发病机制密切相关，同时该研究结果为阐明PSD的神经病理生理机制提供了新的思路。

2．1．4 认知控制网络 认知控制网络是一组主要位于额叶和顶叶皮质脑区的特定脑网络，该脑网络在大脑处理各种任务中实施认知控制的功能[29]。认知控制网络通过与其他大脑网络的高度连接，在心理健康中起着重要的作用；同时该脑网络能以目标导向的方式调节临床症状从而形成一种反馈机制调节与情绪相关的症状[30-31]。Egorova等[29]研究证实PSD患者左侧背外侧前额叶和右侧缘上回的功能连接度明显降低，左侧前额叶背外侧皮质（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）和右侧缘上回正是认知控制网络在额叶及顶叶的关键脑区，同时研究提示额顶叶认知控制网络联系下降程度与PSD患者抑郁症状严重程度呈正相关。这一研究提示认知控制网络重构在PSD的发病机制中有重要的作用。

2．1．5 其他特定网络 在对PSD患者脑网络研究的过程中，还有多项研究发现PSD患者存在其他特定脑区的特征性改变。Zhang等[19]通过fMRI研究PSD患者脑功能连接特征后发现，PSD患者杏仁核与右侧眶额叶、右侧岛叶、右侧扣带皮层的功能连接发生明显改变，而且相关性分析提示这些脑区功能连接的改变与临床抑郁症状评分密切相关。该研究的结果最后证实：PSD患者通过额-边缘系统-纹状体脑环路组成特定脑网络环路是PSD脑功能连接重构的重要特征[19]。Shi等[8]通过对额、颞及顶三个不同脑叶梗死后的PSD患者脑功能连接进行了研究，结果提示不同脑叶梗死导致PSD患者的脑功能连接呈现不同的特点，但它们同时有共同的脑网络特征改变：相似的正性脑网络（连接增强）和负性脑网络（连接减弱）改变。其中，正性脑网络为颞叶、海马旁回、岛叶、前扣带回等脑区功能连接增强，其与厌恶情绪的产生、负性情绪的传递、痛觉的刺激相关；而负性脑网络为边缘系统和默认网络相关脑区连接的减弱，其主要与情绪网络和警觉性抑制、负性情绪的产生、意识系统抑制有关。这一研究通过不同脑叶梗死的PSD发现了类似的情绪相关网络的改变（正性脑网络与负性脑网络），这种特征性脑网络改变可能是发生PSD的病理生理基础[8，24]。

2．2 卒中后抑郁多个相关特定脑网络的协同改变特征 研究者在对PSD患者脑网络的研究中发现：PSD脑网络的改变不仅仅存在于单个特定局部脑网络，而且可在多个脑网络同时发生重塑[29]。这些特定脑网络常常在解剖结构上相互重叠（如眶额皮质、海马既是默认网络的脑区也是情感网络的脑区），或通过功能连接而相互发生影响。

Balaev等[28]应用fMRI研究PSD患者脑功能连接后发现：PSD患者默认网络和突显网络均发生改变，其中前部默认网络和突显网络间的功能连接增强，且这种连接的强度与抑郁严重程度呈正相关。而经抗抑郁干预治疗后，前部默认网络和左额顶叶网络功能连接下降。这一临床研究提示PSD患者同时存在着多个特定脑网络的改变。Zhang等[19]在颞叶脑梗死PSD脑功能连接的研究中证实：PSD患者多个特定脑区的功能连接发生改变，其中杏仁核与默认网络和突显网络之间的功能连接均明显增强，且发现连接增强的程度与抑郁症状评分的高低密切相关。而Xu等[32]发现PSD患者特定局部脑网络的重构主要位于认知网络、边缘网络，这些网络包括额上回和额中回、扣带回后部、颞中回和杏仁核。Egorova等[29]综合分析了多个研究后得出结论，PSD特定脑网络发生协同改变，并呈现以下特征：默认模式网络的功能连接下降、情感网络的功能连接增加、认知控制网络的功能连接减弱。上述这些研究的结果提示：PSD患者脑网络改变的重要特征是多个特定脑网络同时发生重塑。探索这些特定脑网络的协同改变特征不仅对阐明PSD的发病机制有重要意义，而且可为临床诊断PSD提供客观依据。

2．3 卒中后抑郁全脑网络拓扑结构改变的特征颅内的梗死病灶不仅可导致局部特定脑网络的改变，而且会引发整个脑网络发生重构。因此，对PSD患者的脑网络研究必须关注全脑网络的改变，即评估PSD患者的整体脑网络功能。目前对人类全脑功能评估的研究已证实人脑网络呈现小世界网络（small-world network）特征[33-34]。人脑的小世界网络特征主要表现为局部网络功能连接的紧密性和全局网络功能连接的最短路径长度（shortest path length）。局部网络的连接紧密表明了网络区域自主调控而形成功能分离，而最短路径长度的特征则体现了信息在网络节点间传输的高效性[35]。人类脑功能网络的小世界网络特征能够确保信息在脑功能区域间以低能量成本和较短连接代价实现高效的传输与整合处理[35]。

人脑网络是局部网络功能相对分离与整体网络功能有效整合并存的高效网络系统。对于全脑网络而言，各个远隔脑区网络节点连接之间的通信效率体现了脑网络的整合功能，而局部脑功能区的脑网络节点的聚集，反映的是局部脑网络的功能自主调节性（即功能分离）[33-34]。人脑小世界网络的优势在于它能够同时维持局部网络的功能分离性和全脑网络的高效整合性，且能有效地维持两者间的动态平衡。一旦这种网络连接功能分离与整合的平衡被破坏就可能导致疾病状态[36]。

Sun等[37]利用脑电图（electroencephalogram，EEG）信号分析了PSD患者脑网络的特异性，结果发现与正常对照比较，PSD患者的大脑聚类系数较低；PSD受试者EEG表现出异常的脑网络连接和网络特征，提示基于PSD患者整个脑网络均发生了明显改变[37]。Liu等[38]同样应用EEG信号分析了急性丘脑缺血性卒中患者的脑功能连接特征，同样发现患者全脑网络表现出较弱的皮质连接趋势，提示了患者全脑皮质连接信息传递功能受损。Xu等[32]应用fMRI研究PSD患者脑网络也发现PSD患者的脑网络连接整体和局部效率均发生变化——呈现为局部网络连接高度集群化，而全脑网络连接冗余化的特征，且这种整体和局部连接效率的改变与抑郁严重程度相关。Sporns[39]对PSD患者脑网络的研究中发现PSD患者在全脑结构网络整体效率明显降低，但局部效率明显提高。这些研究结果证明PSD患者因局部脑梗死病变最终引发了全脑网络的重构。

PSD患者全脑网络重构提示局部卒中病灶导致局部网络配置变得高度集群化以利于对受损功能进行代偿，从而提高局部网络效率。但是这种局部网络的重塑可能增加了区域间（远隔脑区）的路径长度，导致PSD患者全脑网络连接的冗余化，导致了脑网络全局连接效率降低[36]。PSD患者全脑网络的重构最终导致了效率最优的小世界网络功能受损，即局部网络的功能分离性和全脑网络的高效整合性之间的有效动态平衡遭受破坏，从而在临床上出现情感障碍（如抑郁症状）和其他功能损害特征（如认知功能受损）。PSD全脑网络重塑的特征为临床诊断PSD提供了新思路，同时为神经调控治疗指明了新方向。

3 小结与展望

随着PSD的神经连接研究的不断深入，PSD脑网络的特征改变逐渐被刻画出来——卒中局部病变导致局部脑功能损害，为了代偿局部脑功能的减退，局部脑网络发生重构，而局部脑网络的重构进一步引发了全脑脑网络拓扑结构的重塑。在局部病变引发局部网络到全脑网络的改变过程中，部分卒中患者情感相关的网络发生了特征性重构，导致脑功能失常出现临床抑郁症状，即发生了PSD。虽然目前的PSD脑网络研究的成果尚不能清晰全面地揭示PSD脑网络重塑的具体细节，但随着PSD脑网络研究的不断深入，PSD脑网络特征性的改变未来将会更加明晰。总之，系统、全面地研究PSD脑网络特征性改变，不仅对阐明PSD的发病机制有重要意义，而且可为确定PSD的客观诊断标准、探寻防治PSD的有效措施提供可靠的依据和理论基础。

目前的研究仍存在着不少缺陷，多数研究是在PSD发病的某一时间点来研究PSD的脑网络特征，但这种研究方法不能观察PSD脑网络重塑的具体过程。因此，以后的研究可以设计动态观察卒中患者脑网络的变化，并随访至卒中患者出现抑郁症状，从而动态地刻画出现PSD脑网络重塑的过程，并总结出其脑网络的特征性改变。这种动态的脑网络研究方法不仅有利于发现PSD病情演变的临床标志物（特征性脑网络改变），而且对深入认知PSD的发病机制有重要意义。另外，目前的研究多是应用fMRI对PSD脑网络进行研究，而应用EEG、脑磁图（magnetoencephalography，MEG）研究PSD脑网络连接的研究很少。未来的研究可应用EEG或EMG为研究工具来分析PSD的脑网络特征，这样就可从另一个角度（脑电生理）来研究PSD的脑网络特征。当然，最理想的方法是将多种研究技术联合应用，如EEG，EMG和fMRI联合研究PSD患者的脑网络特征，这种联合的研究方法会得到更加稳定和可靠的结果。总之，为了更加精确和全面地刻画PSD的脑网络特征，应倡导建立开放共享的PSD脑网络数据库。将全世界的PSD脑网络研究数据进行共享，这不仅有利于PSD脑网络研究结果的评估，而且会给验证新的PSD研究假说提供良好的平台进行数据支持。

【点睛】与情感相关的特定脑网络及全脑网络在卒中后发生重构，这是导致卒中后抑郁的关键发病机制。