原发性胆汁性胆管炎疲劳机制研究进展*

李明津 孙建光

1.山东中医药大学2018级硕士研究生班(山东 济南， 250000) 2.山东中医药大学第一临床医学院

原发性胆汁性胆管炎 (PBC) 既往称作原发性胆汁性肝硬化，2015年正式更名为“原发性胆汁性胆管炎[1]。PBC是一种以肝内胆汁淤积、肝内小胆管非化脓性进行性破坏为特点的自身免疫性肝病，该病治疗不及时最终会进展为肝硬化及终末期肝病。随着实验室诊断技术的提高及临床医生经验积累，PBC逐渐被大家重视起来，但该病的发病机制至今不明确。PBC通常因碱性磷酸酶(ALP)活性的异常增高被发现，但对于疾病的诊断更具有意义的是抗线粒体抗体(AMA)，超过95%的患者血清中可以检测到AMA阳性。PBC部分患者是以疲劳作为就诊的首发症状，超过50%的PBC患者会出现疲劳的症状[2-4]。研究发现疲劳与PBC的生化、组织学和免疫学等参数的严重程度并无明显相关性[5]，但疲劳感会明显影响患者的躯体、认知和情感功能，损害学习和工作能力，扰乱社会和家庭关系，并成为PBC预后不良的一个重要因素[6]。PBC患者的疲劳可能是多因素相互作用的结果,笔者从中西医两方面对PBC疲劳发病机制进行总结。

1 PBC疲劳症的现代医学发生机制

疲劳为躯体和 (或) 精神上的极度疲惫、虚弱或耗竭，经充分休息后不能缓解。PBC患者的疲劳可分为躯体性疲劳和精神性疲劳两种，其原因涉及到大脑功能性变化、锰毒性、抑郁状态及线粒体功能异常等多种中枢性及周围性病因。

1.1 大脑功能性变化 Grover等[7]通过磁化转移、扩散加权成像和1H磁共振波谱分析，对13例新诊断的活检证实的早期PBC患者进行了早期疾病大脑改变的探索。研究发现与健康志愿者相比，早期PBC患者中的脑磁化转移率在丘脑，壳核和尾状头中降低，而症状严重程度更高的患者没有更大的降低。Roman等[8]在一项对照研究中通过使用3特斯拉扫描仪获得T1加权cMRI和扩散张量成像(DTI)扫描以及使用基于体素的形态测定法(VBM)和DTI分析研究结构性脑改变，最终VBM和DTI分析显示PBC队列中没有主要的结构性大脑异常。因此PBC的疲劳必须被视为纯功能性的表现。

1.2 锰毒性 国内一项调查研究发现高浓度锰会引起疲劳、睡眠障碍及肝功能损伤[9]。Grover等[7]在研究中发现所有PBC患者的血清锰水平均升高。胆汁排泄是人体锰排出的主要途径，胆汁淤积可导致锰的排出量减少。一项实验研究发现锰可以抑制三磷酸腺苷酶(ATP)的活性[10]。ATP是肌肉能量代谢的重要酶之一，肌肉能量代谢受阻或许是引起PBC疲劳的一个重要原因。

1.3 血浆氨基酸模式异常导致的抑郁状态 在患有抑郁症的人群中，疲劳感是一个非常普遍的症状。Addington等[11]的一项为期 13 年的随访研究显示，有疲劳感的人群抑郁症终生患病率是无疲劳感人群的患病率的10倍。有研究发现抑郁障碍患者血清中酪氨酸浓度比健康对照组的浓度明显降低[12]。Pieter等[13]在研究中通过多变量分析对比发现，在PBC患者中血浆氨基酸模式出现明显异常，尤其发现酪氨酸浓度与疲劳感之间存在显著的反比关系，与没有疲劳感的患者对比其酪氨酸浓度明显降低。

1.4 线粒体功能异常 一项来自英国的前瞻性纵向研究发现，患者肝移植后疲劳并未消失，甚至部分患者在移植两年后遭受严重疲劳，这说明PBC疲劳是一个全身症状而非局部症状[14]。蔡逸婷等[15]通过间接免疫荧光法在PBC患者的尿液、血清等中检测出AMA，AMA共有9个亚型，其中AMA-M2是PBC的特异性抗体，但 AMA-M2阳性也可在慢性肝炎、药物性肝损伤和其他自身免疫性疾病中出现。而PBC患者AMA-M2抗体靶抗原为2-氧酸脱氢酶复合体，其中主要成分为丙酮酸脱氢酶复合体E2亚单位(PDHC) 是位于线粒体基质的一种多酶复合物，PDHC活性缺失致使丙酮酸不能正常代谢,丙酮酸堆积而还原为乳酸，说明AMA通过抗PDHC影响细胞正常能量代谢而引起疲劳[16,17]。

2 PBC疲劳症发生的中医论治

疲劳作为中医临床常见症状，在古代医籍中名称繁多，如《素问·平人气象论》称为“解亻亦”，《灵枢· 海论》 称 “怠惰”,《灵枢· 寒热 病》 称 “体惰”。在中医临床上常被描述为“懈怠”“懈惰”“四肢劳倦”“四肢不举”“乏力”及“四肢不欲动”等。虽然在中医古代医籍中没有确切病名记载,但通过总结历代医家经验,以及结合现代医家对于PBC的认识，PBC疲劳的病位不外乎在肝、脾、肾三脏。

2.1 从脾虚论治 脾主四肢肌肉，为胃行其精气。《素问·太阴阳明论》提到“脾病不能为胃行其津液，……筋骨肌肉皆……故不用焉”。脏腑功能的正常运行全依赖于气，四肢肌肉亦是如此。脾虚精气不得输布全身，则倦怠欲卧，发为疲劳。《灵枢·经脉篇》亦记载了脾经为病可以引起全身疲劳,即“脾足太阴之脉,……身体皆重……体不能动摇”。 常占杰教授认为PBC临床表现均与脾胃关系密切；“乏力”究其原因为气血亏虚，责之于脾胃，其病另一常见病状“瘙痒”症的病机为血虚风动，血虚之因亦责之于脾胃[18]。且PBC患者在早中期常常表现为纳呆、腹胀、纳差、乏力、嗜睡，舌淡苔薄白，脉细弱。PBC的主要症状与中州脾胃相关,脾胃健,气血充足,各脏腑、肌肤得以濡养,脏腑功能并得以充分发挥,则疲劳无形成之因。冯兴华教授亦在临床实践发现PBC患者的神疲乏力、纳差腹胀等症状，多表现于疾病初期和后期,甚至贯穿整个疾病过程[19]。脾虚是该病发生、发展的一个重要环节。治疗原则以健运脾胃为主，方多选用补中益气汤、参苓白术散、平胃散等。

2.2 从肝郁论治 《素问·六节藏象论》说: “肝者,罢极之本”，明代马莳《素问注证发微》[20]说:肝主筋,故肝为劳倦罢极之本。明末清初张志聪在《黄帝内经素问集注》[21]中说:人之运动皆由乎筋力,故肝为罢极之本。所以肝脏功能失调是引起疲劳的重要原因。元代朱丹溪在《丹溪心法》中说: 血气冲和,万病不生,一有佛郁,诸病生焉。尹常健教授认为气郁为六郁之首,肝气郁结,失去条达之性,气机郁闭,血流不畅,所以肝病病人感到疲劳乏力[22]。一项国内文献研究对PBC患者的证候频次与病理构成比进行统计分析，发现35%以上的PBC患者与肝密切相关，其中肝郁脾虚、肝肾阴虚是PBC的核心证型[23]。张玮教授认为，PBC患者的疲劳状态责之肝郁耗气、年老体弱、用药不当、饮食内伤等原因所导致的肝气耗损,疾病早期表现为胸胁虚闷或坠胀、懈怠、忧郁、胆怯、头痛麻木、四肢不温等[24]。金实教授亦认为PBC病位在肝胆，胆汁的生化和排泄,由肝的疏泄功能控制和调节[25]。肝主疏泄,恶抑郁,湿、热、郁、瘀等各种病理因素留于肝脏,影响肝的疏泄功能,导致胆汁排泄不畅,胆汁不循常道,溢于肌肤发为黄疸。故临证时需注意“辛散理用、酸敛治体、甘缓理虚”肝病三法的具体运用，常以自拟茵芍二金汤为基本方随症辨证加减施治。

2.3 从肾虚论治 肾为先天之本，《素问·六节藏象论》说: “肾者,作强之官,伎巧出焉。”肾的功能正常则强于劳作。《灵枢·海论》亦云“髓海不足……懈怠安卧”，可见疲劳是肾虚的重要症状。肾藏精,是化生气血的根源,影响着人体的生长、发育、生殖等生命过程。随着肾精的逐渐耗竭,人体气血、经脉、五脏六腑衰损,出现 “五藏皆衰,筋骨解堕”,疲劳亦随之产生。刘平教授经过长年的临床实践并结合文献研究，认为本病病位虽在肝,但尤与肾脏紧密相关,故患者除主诉乏力、口干外,还多伴有腰膝酸软、行动无力等肾虚症状，并强调肝脏正常生理功能的发挥有赖于肾水的涵养以及血液的濡养，治疗应以滋养肝肾为大法[26]。多项关于探索PBC证候类型及证候要素分布规律的文献研究发现，与肾虚有关的证型均占10%以上[24,27,28]。王灵台教授指出PBC多发于中年女性,且发病多在更年期绝经前后,认为该病病机除一般肝病之正虚邪恋、脏腑虚损、气血失和外,主要为阴阳失调[29]。《医宗必读》言:“乙癸同源,肾肝同治。”有学者进一步阐述认为肝肾母子相生、经络相交,两脏之气互相温煦,在发病学上具有同源性。更年期妇女,至绝经前后,尤以肝、肾两脏功能明显下降,以致阴精、阳气不足,出现乏力、纳差、目糊口干、腰酸腿软、畏寒等阴阳虚弱表现。

林佩琴《类证 治裁》说: “凡虚损起于脾胃,穷必及肾”,疲劳症状虽穿插在PBC的整个病程中，但随着PBC病情进展,患者的证候亦发生转化,治法也需随证而变。在早期乏力常伴随着倦怠,纳差,腹胀等脾虚证候或口苦，胁胀，胸闷等肝郁证候，并且肝属木，脾属土，木郁日久必克脾土，土抑则虚，此时健脾疏肝为其大法；至PBC中期，脾虚不能将水谷运化为精微物质而输送全身,反积滞成湿，湿雍化热转化为以湿热蕴结为主,而出现皮肤瘙痒、黄疸等证候，兼见脾胃气虚或肝郁脾虚之候,则以清利湿热为主,佐以健脾疏肝。至PBC后期，因湿热灼伤阴津,转化为气阴两伤,或肝肾阴虚;气机阻滞,血液运行不畅,而成瘀血阻络之证,水湿内停,终成气、血、水互结之鼓胀。综上所述,脾虚、肝郁、肾亏是PBC疲劳的基本病机，只不过临床上因个体差异及病情发展而有所侧重而已。

3 小结

PBC发病机制仍未被揭示，但中医学方面治疗方法众多且疗效确切，只是尚且大多属于个案报道,大样本的、随机对照的、前瞻性的研究较少。所以我们需要在不断完善临床治疗的同时，并不断的进行更多研究以推进PBC病因探索及治疗。笔者支持中西医结合的辨治思路,并认为有必要借助现代医学的检查手段,在此基础上运用中医辨证论治,更加清晰的了解疾病,做到有的放矢，抓住主要病机,以免延误病情。