原发性口腔神经内分泌癌1例

邓增艳，黄俊辉

（中南大学湘雅医院 肿瘤科，湖南 长沙 410008）

神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）是一种起源于弥漫性神经内分泌系统的恶性肿瘤［1］。发病部位可遍布全身，最常见的部位为肺，其次是直肠、小肠、胃等消化道器官，此外还有少数可见于宫颈、卵巢、甲状腺等部位［2］，而原发于口腔的神经内分泌癌罕见，其具有侵袭性强，复发率高、远处转移和临床预后差等特点。目前临床上对此类文献报道较少，本文对中南大学湘雅医院收治的1 例原发性口腔神经内分泌癌病例进行报告，并回顾相关文献，对该病的临床表现、诊断、治疗及预后进行分析。

1 临床资料

患者女性，55 岁，发现右腭部肿物伴疼痛20天，于外院就诊考虑上腭恶性肿瘤，未行特殊治疗。2018 年8 月就诊于中南大学湘雅医院。查体：硬腭前部靠右侧可见一大小约3 cm×2 cm 肿物，边界不清，表面无明显溃疡面，触压痛明显，牙齿11、12、14 为Ⅰ度松动。颈部淋巴结未扪及。口腔CT 提示右上腭部有一形态不规则肿物，边界不清，周围骨质破坏呈虫蚀状，肿物上及上颌窦，向下未突破腭黏膜，向后累及上颌结节，CT 示硬腭占位性病变，增强后病灶明显强化，见图1。颌面部MRI 提示硬腭软组织肿块灶，累及右侧上牙槽及上唇，恶变可能性大。见图2。

患者有手术指征，排除相关禁忌证，2018 年8 月23 日全麻下行腭部病损切除术+上颌骨部分切除术。术后病理诊断：右上腭恶性肿瘤，结合HE形态及免疫组化标记，考虑大细胞神经内分泌癌，侵及肌层，未见神经及脉管侵犯，切缘及颌骨未见癌。免疫组化：Syn（+），CD56（+），CgA（-），CD99（+），CK5/6（-），P63（-），P40（-），CK-Pan （部分+），EMA （-），Vimentin（+），HMB45（-），Melan-A（-），S-100（-），SOX10（-），Calponin（-），Ki67（+约80%），SMA（-），SATB2（+），LCA（-），CD31（-），CD34（-），Myogenin（-），见图3。术后正电子发射断层显像融合计算机断层扫描（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）提示上颌骨及颚骨术后部分缺失，术后边缘糖代谢增高，考虑术后炎性改变，双侧颈部Ⅱ区散在数枚糖代谢增高淋巴结，多为炎性增生淋巴结，余未见明显转移征象。最后诊断为：硬腭大细胞神经内分泌癌T4aN0M0 ⅣA 期。

术后拟行头颈部调强放疗及化疗，但患者拒绝放化疗，2019 年5 月死于该病。

图1 患者CT 影像

图2 患者MRI 影像

图3 肿瘤细胞镜下形态及免疫组织化学表型

2 讨论

笔者检索了PubMed、中国知网、中国万方，发现NEC 大多发生于肺部，而原发于口腔黏膜的NEC 罕见，尤其以大细胞神经内分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC）更为罕见，回顾众多文献，目前已报道的原发性口腔LCNEC只有数例，而原发于硬腭的LCNEC 仅此一例。

NEC 是一种发病率较低的恶性肿瘤，而LCNEC 作为NEC 的一种亚型，常见于肺部，在胃肠道、泌尿生殖道、甚至纵隔均有报道［3］。LCNEC 亦可发生于头颈部，最常见的是部位是喉，其次是唾液腺，而口腔则是其最罕见的原发部位之一［4］。王丽等［5］对38 例原发性口腔NEC 的临床特征进行了统计分析，其结果表明男性患者偏多且年龄较女性患者小，临床上可表现为质软的息肉状肿物，或者缓慢生长的黏膜下结节，亦可表现为经久不愈的溃疡或者菜花状肿物。可伴局部疼痛、张口受限、口唇麻木等不适感，且早期易发生颈部淋巴结转移及远处转移。

鉴于NEC 临床表现均缺乏特异性，所以诊断需依赖于组织学、免疫组化和电镜观察。根据2017 年WHO 头颈部肿瘤分类，可将口腔NEC 分为：分化良好的癌（典型类癌）、中度分化的癌（非典型类癌）和低分化的高级别癌（小细胞型和大细胞型）［6］。各个类型的NEC 镜下特点为：①典型类癌：癌细胞形态比较一致，未见核分裂像，细胞排列规则，可见明显的器官样结构，一般没有明显坏死；②非典型类癌：镜下可见癌细胞呈现出多角形或者梭形，常见核异型及分裂像，细胞可呈腺泡状、条索状、巢状排列，可见器官样结构，同时还伴有灶状坏死［2］；③小细胞神经内分泌癌（small cell neuroendocrine carcinoma，SCNEC）：肿瘤细胞较小，细胞质较少，核仁不明显，常见细胞坏死，有丝分裂计数高［7］；④LCNEC：镜下肿瘤细胞大，有梭形、多边形，坏死比较常见，细胞核常呈囊泡状，核仁明显，核质比较低，有丝分裂细胞数＞10 个/10HPF［8］。故可根据镜下有丝分裂活性，区分LCNEC（有丝分裂细胞数＞10 个/10HPF）、非典型类癌（有丝分裂细胞数2～10 个/10HPF） 及典型类癌（有丝分裂细胞数＜2 个/10HPF）。而LCNEC 与SCNEC 的区别主要在于细胞核与细胞质的比率（小细胞的“高”和大细胞的“低”）［6，9］。组织病理学对NEC 的诊断具有一定的价值，但是一些恶性肿瘤亦具有类似的特征，如尤文肉瘤、淋巴瘤、恶性黑色素瘤等。因此需结合免疫组化予以鉴别。对于LCNEC，至少有一种神经内分泌标记物，如神经元特异性烯醇化酶（NSE）、突触素（Syn）、嗜铬素A（CgA）、CD56等呈阳性，并且Ki-67 通常表现出较高的增殖率［9］。本院收治的病例报告中，Syn、CD56 呈阳性，Ki67 高达80%，故具有神经内分泌特征，且肿瘤增殖活性高，预后差。若电镜下发现细胞质中存在神经分泌颗粒，则可对NEC 做出明确诊断［5］。因口腔LCNEC 分化程度低，侵袭性强，预后差［10］，容易发生远处转移，故一旦确诊，应尽量完善PET-CT 及全身检查，以排除肿瘤远处转移的可能性。

目前手术联合放、化疗被认为是口腔NEC 的主要治疗方式。ESMATI 等［11］报道了一例原发于舌的神经内分泌癌，患者在舌部分切除术后接受了2 周期的EP 方案（依托泊苷100 mg/m2+顺铂25 mg/m2，连续3 d）化疗，之后予以同步放化疗（放疗总剂量60 Gy+每周顺铂35 mg/m2化疗），放疗结束之后又辅以2 周期EP 方案（依托泊苷100 mg/m2+顺铂25 mg/m2，连续3 d）化疗，在后续的随访中未出现局部复发及远处转移。由于目前文献所报道的原发性口腔LCNEC 只有数例，而喉部LCNEC 病例相对较多，故喉部LCNEC 的治疗方式具有一定的参考价值。Van der LAANET等［9］对喉神经内分泌癌进行的Meta 分析发现SCNEC 和LCNEC 的治疗方式包括手术、放疗、化疗，但是大部分LCNEC 患者只接受了手术、放疗或两者结合的局部治疗，而化疗的使用率较低，所以化疗的不足可能是此项研究中LCNEC 治疗效果差和生存期短的原因之一。另外，BARKER等［12］也表达了类似观点：化疗是治疗头颈部高级神经内分泌癌的关键因素。本例患者本应行术后放化疗，但患者拒绝，故预后差，术后9 个月死亡。

虽然高级别NEC 通常对顺铂和依托泊苷为基础的化疗药敏感，但是反应持续时间较短，无进展生存期为4～9 个月，总生存期为10～19 个月，三级和四级毒性反应发生率高，没有标准二线化疗方案［13］。而且SCNEC 的5 年生存率为19.3%，LCNEC 的5 年生存率仅为15.3%，两者预后差［14］。因此，开发新型的治疗药物尤为重要。其中，免疫治疗是一种很有前景的治疗方案。有研究表明，免疫现象在NEC 的发生和治疗中起着重要作用，程序性细胞死亡受体1（programmed cell death 1，PD-1）及其配体主要在低分化的NEC 中表达，而且微卫星不稳定性和高突变负荷在高级别NEC 中表达更为明显，并可预测免疫治疗的反应［15］。所以具有快速出现新抗原的低分化NEC 可能是免疫治疗的首选靶点［16］。目前，抗PD-L1 抗体avelumab 已被批准用于治疗默克尔细胞癌。另外，免疫检查点抑制剂在肺小细胞癌的2 期研临床研究中有了很好的结果［16］。不过目前对于此类疾病的治疗方式尚未达成共识，有待进一步研究。

通过回顾中外相关文献，原发性口腔NEC 极其罕见，恶性程度高，易局部复发及远处转移，预后差，且与其他恶性肿瘤难以鉴别，故此类诊断和治疗仍是个难题，有关口腔NEC，尤其是LCNEC 的有效治疗方案还需进一步研究。