匹多莫德联合咪喹莫特治疗复发性尖锐湿疣的疗效观察

吴志强 张毕明 周平华

（1 湖南省长沙市第四医院皮肤科 长沙410006；2 湖南省长沙市第四医院检验科 长沙410006）

尖锐湿疣（Condyloma Acuminatum,CA）是最常见的性传播疾病之一。该病传染性强，容易复发，需长时间反复治疗，严重影响患者的日常生活。近年研究发现，CA 复发率增高原因与患者免疫功能低下有关。单独外用咪喹莫特或去除疣体后局部外用咪喹莫特是减少CA 复发的较好选择。而匹多莫德是一种新型的化学合成免疫调节剂，可有效预防CA 术后复发，且安全性高，使用方便。本研究探讨匹多莫德联合咪喹莫特预防CA 复发的疗效以及对患者外周血T 淋巴细胞亚群的影响。现报道如下：

1 资料和方法

1.1 一般资料 选择2018 年10 月～2019 年6 月在我院皮肤性病科门诊就诊的150 例CA 患者为研究对象，按患者就诊顺序分为A 组和B 组，每组75例。A 组男52 例，女23 例；年龄18～65 岁，平均年龄28.6 岁；病程4 周～6 个月，平均病程1.5 个月。B 组男50 例，女25 例；年龄19～65 岁，平均年龄29.1 岁；病程4 周～7 个月，平均病程1.6 个月。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准 根据典型临床表现及病理改变，以聚合酶链反应（PCR）法检测HPV-DNA 阳性而确诊，符合中华医学会皮肤性病学分会性病学组和中国医师协会皮肤科分会性病亚专业委员会联合制定的《尖锐湿疣诊疗指南（2014）》的诊断标准[1]；有1次以上复发史；年龄18～65 岁，性别不限；能坚持按照规定完成疗程和随访。

1.3 排除标准 入组前4 周内用过免疫调节剂，入组前2 周内局部或系统用过抗病毒药物；免疫功能低下，或长期使用糖皮质激素、免疫抑制剂；合并梅毒、艾滋病以及生殖器疱疹等其他性传播疾病；有糖尿病、自身免疫性疾病及严重心肝肾功能损害；妊娠、哺乳期；对咪喹莫特和匹多莫德过敏。

1.4 治疗方法 两组患者均先应用GX-Ⅲ型多功能电离子手术治疗机（广西科学院应用物理研究所）对皮损进行电灼祛除，烧灼疣体达真皮浅层，治疗范围包括疣体周围至少2 mm 以上的组织，一次性清除所有疣体。治疗结束后给予莫匹罗星软膏外用，7～10 d 创面愈合后，A 组以5%咪喹莫特乳膏（国药准字H20030128）外用，晚上入睡前涂抹于患处并轻轻地按摩2 min 左右，次日使用中性的香皂进行清洗，每周3 次，持续治疗12 周；B 组在A 组的基础上给予匹多莫德分散片（国药准字H20060718）口服，每次0.8 g，每日1 次，持续治疗8 周。治疗后两组均随访6 个月。

1.5 观察指标 （1）疗效。痊愈：疣体完全消失，随访6 个月内并未出现新的疣体，且醋酸白实验为阴性；复发：并未出现再次接触的历史，但随访6 个月内出现新的疣体，醋酸白试验为阳性[1]。（2）外周血T细胞亚群。抽取患者外周静脉血5 ml，并置于肝素抗凝管中，6 h 内 测 定T 细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+，计算CD4+/CD8+。

1.6 统计学方法 采用SPSS19.0 软件进行统计学分析，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料用率表示，采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组完成治疗情况 治疗A 组脱落2 例，2 例对疗效不满意要求加用光动力治疗而退出，治疗B组脱落3 例，2 例不能坚持复诊而主动退出，1 例对疗效不满意而退出。两组共完成145 例。

2.2 两组治疗结果比较 随访6 个月，A 组痊愈56例，治疗后1、2、3、4、6 个月分别有6 例、6 例、3 例、1例、1 例复发，复发率23.9%。B 组痊愈65 例，治疗后1、2、3、4、6 个月分别有3 例、2 例、1 例、1 例、0 例复发，复发率10.1%。随访结束时B 组复发率低于A组，差异有统计学意义，χ2=8.59，P＜0.05。

2.3 两组外周血T 淋巴细胞亚群比较 治疗前，两组外周血T 淋巴细胞亚群比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组CD3+比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；但B 组CD4+、CD4+/CD8+高于A组，CD8+低于A 组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组外周血T 淋巴细胞亚群比较（%，±s）

表1 两组外周血T 淋巴细胞亚群比较（%，±s）

组别 n 治疗前CD3+ CD4+ CD8+ CD4+/CD8+治疗后CD3+ CD4+ CD8+ CD4+/CD8+A 组B 组73 72 tP 60.42±7.91 60.45±7.88 0.37＞0.05 32.35±5.15 32.42±5.17 0.25＞0.05 30.46±2.84 30.42±2.91 0.18＞0.05 1.06±0.39 1.07±0.41 0.62＞0.05 60.51±7.69 61.01±6.72 0.07＞0.05 33.52±6.18 43.19±4.79 4.25＜0.05 29.37±2.81 22.32±2.12 3.54＜0.05 1.14±0.31 1.93±0.28 8.17＜0.05

3 讨论

CA 治疗方法颇多，传统的药物治疗包括三氯乙酸、氟尿嘧啶和鬼臼毒素等，物理治疗主要有CO2激光、高频电灼、冷冻、微波和手术切除。目前尚无有效的抗HPV 药物，只能采用物理方法清除疣体，但是疣体复发率较高，一般在治疗后的3～6 个月复发[2～3]，复发率为30%～70%，难以根治，导致患者长期具有传染性。目前研究表明，外周血中T 淋巴细胞亚群的数量和CD4+/CD8+比值是否正常是衡量机体细胞免疫状态是否平衡的重要指标。局部细胞免疫功能的抑制是形成HPV 持续感染和复发的主要原因之一。HPV 感染后可通过抑制固有免疫中的树突状细胞活性，T 细胞亚群的数量或功能异常，干扰Toll 样受体、干扰素（IFN）和白介素（IL）等免疫细胞因子的表达，进而直接发挥免疫抑制作用[4～5]。因此去除疣体后的免疫调节治疗是预防CA 复发的主要方法。

咪喹莫特属于咪唑喹啉类化合物，是一种新型的免疫调节剂。局部使用后，可与细胞表面的Toll样受体而发挥作用，可以诱导单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、角质形成细胞产生IFN-α、TNF-α、IL-1、IL-12 等多种细胞因子，刺激机体免疫系统产生针对感染HPV 细胞的Th1 型免疫反应，最终清除局部HPV 感染，达到治疗目的。匹多莫德是人工合成的高纯度二肽，作为免疫促进剂，能同时促进非特异性和特异性反应。其作用机制主要包括：（1）促进巨噬细胞和中性粒细胞的吞噬活性，提高其趋化作用；（2）激活NK 细胞；（3）促进有丝分裂原所致淋巴细胞增殖，恢复或升高CD4+/CD8+比值；（4）提高IL-2 和IFN 水平，从而促进细胞免疫等[6]。匹多莫德本身并不具有抗菌或抗病毒能力，但可通过提高机体免疫力，增加抗菌和抗病毒治疗的疗效，预防感染性疾病的复发。

本研究结果显示，B 组复发率低于A 组，说明高频电灼术后局部外用5%咪喹莫特乳膏以及口服匹多莫德分散片能有效降低CA 的复发。研究还发现，复发间隔多发生在治疗后的1～2 个月。因此有研究指出，CA 在清除后3 个月无明显新生疣的产生则可认为无复发，即为治愈，如果在3 个月内有明显新疣产生则判定为复发[7]。CA 患者外周血中T 淋巴细胞及其亚群存在一定程度的紊乱或失衡。本研究中，单用咪喹莫特治疗的A 组治疗前后CD4+、CD4+/CD8+比值虽有变化，但差异均无统计学意义，说明局部外用咪喹莫特并不能提高机体系统免疫能力，而是通过增强局部的免疫功能，产生针对HPV感染的免疫活化反应。而加用匹多莫德治疗的B 组治疗后CD4+、CD4+/CD8+比值明显升高，CD8+明显降低，表明匹多莫德可从系统途径提高CA 患者的免疫功能，恢复外周血T 淋巴细胞亚群的免疫失衡状态。综上所述，匹多莫德联合咪喹莫特应用于高频电灼术后复发性CA 的治疗，分别从系统和局部的途径上调CA 患者细胞免疫功能，调节T 淋巴细胞亚群的失常，可有效降低复发率，值得临床推广。