慢性肺曲霉菌病的胸腔镜手术治疗

沈汝鑫 韩斌 孙贝 朱凯迪 马锴

肺曲霉菌病是由大量曲霉菌孢子经呼吸道侵入肺部引起的肺部感染性病变[1]，多继发于支气管扩张、空洞性病变、慢性阻塞性肺气肿等病变[2]。随着化疗药物、免疫抑制剂、类固醇激素、抗生素等的大量应用以及对该病研究和诊断水平的提高，慢性肺曲霉菌(Chronic pulmonary aspergillosis，CPA)的发病率呈逐渐升高的趋势[3]。关于CPA的治疗，有症状的单纯肺曲霉球(simple aspergilloma)主张手术治疗，无症状的SA可以继续观察；曲霉结节根据患者临床症状和相关检查决定治疗方式。其他类型的CPA在治疗上均主张以抗真菌治疗为主；但是部分患者对抗真菌治疗不敏感，需要长时间用药，副作用、耐药、停药易复发等问题也随踵而至。随着手术技术的进步，我们发现部分病灶局限于一个肺叶或一侧肺组织的CPA患者，VATS治疗效果良好，短期即可获得良好的预后。因此我们收集并筛选我院经手术治疗并确诊为CPA的患者的临床资料进行回顾性分析，以提高对VATS诊治CPA的认知。

资料与方法

一、一般资料

收集并筛选青岛大学附属医院2012年2月-2019年6月经手术治疗并确诊为CPA的患者。根据以下条件：1)病灶仅局限于一个肺叶或者一侧肺组织；2)没有免疫系统疾病或免疫功能缺陷；3)肺功能良好可以耐受手术；4)住院之前均未进行抗真菌治疗；5)不存在其他手术禁忌。共筛选出78例患者，男35例(44.87%)，女43例(55.13%)；年龄23岁～82岁，平均54.71岁±12.43岁。临床症状、影像学诊断见(表1)。

二、诊断标准

参照2015年欧洲发布的“慢性肺曲霉病诊治指南”[4]CPA的诊断需同时满足以下条件：1)病程至少3个月；2)胸部影像学的特征性表现；3)曲霉菌感染的直接证据或针对曲霉菌的免疫反应阳性；4)排除其他疾病。

三、手术方法

所有患者均行电视辅助胸腔镜手术(video-assisted thoracic surgery，VATS)，全身麻醉，双腔气管插管，健侧卧位，术中健侧单肺通气，手术入路采取单孔或双孔法。手术方式选择：1)病灶局限于一个肺叶的外周组织、直径较小、未侵犯壁层胸膜采取VATS肺楔形切除术；2)若楔形切除困难则采取VATS肺段切除术；3)病灶侵及叶支气管或靠近肺门、肺段切除困难、多个肺段或肺叶同时受累等的采取VATS肺叶或复合肺叶切除术；4)一侧肺组织病灶广泛或者单侧肺损毁采取VATS一侧全肺切除术。病灶存在外部侵犯及其他复杂情况患者的手术方式依据具体情况而定。胸腔粘连或者术中出血等腔镜操作困难的情况可以转开放手术，手术入路取后外侧切口(Posterolateral incision)。

表1 临床资料

四、疗效判定

按照《抗菌药物临床研究指导原则》以四级标准评价疗效：1)痊愈：症状，体征，病原学及实验室检查4项全部恢复正常；2)显效：病情明显好转，但上述4项中有1项未正常；3)进步：病情有好转，但不够明显；4)无效：病情无改善或加重。

五、统计学方法

六、随访方法

采用电话或门诊复查方式进行随访，术后第1、第3个月门诊复查，之后每6个月复查1次，随访时间: 6～93个月。

结 果

一、病理结果

所有患者术后病理均证实为曲霉菌感染。术后病理诊断：1、单纯性肺曲霉球(simplepulmonary aspergilloma)23例(29.49%)；2、慢性空洞型肺曲霉病(chronic cavitary pulmonary aspergillosis，CCPA) 52例(66.67%)；3、慢性纤维化性肺曲霉病(chronic fibrosing pulmonary aspergillosis，CFPA)2例(2.56%)；4、曲霉结节(aspergillus nodule)1例(1.28%)。

二、手术结果

手术方法及结果见(表2)，其中有16例患者因胸腔黏连、胸膜腔闭锁、术中出血而转开放手术。所有患者均顺利完成手术，术中无病灶泄露。平均手术时间146.56±64.31min，术中出血量：117.89±142.26mL，术后胸腔闭式引流时间：4.11±2.16天，术后住院天数：6.53±3.22天。术后并发症有13例，发生率16.67%(见表3，图1)。

表2 手术方式

1肺段切除术包括：多肺段切除术；2复合肺叶切除术包括：肺叶+肺段切除术，肺叶+肺楔形切除术。

表3 术后并发症

图1 慢性肺曲霉菌术后并发症条形图

三、随访结果

术后30天内无复发及死亡病例。治愈68例，失访7例；死亡3例，包括：随访3个月时因交通事故死亡1例，26个月时因心肺功能衰竭死亡1例，55个月时因肝癌死亡1例。按照意向治疗分析法(intention to treat analysis，ITT)将失访和非因该病死亡病例全部当做治疗失败病例，治愈率为87.18%(83.39～90.96%，95%CI)。

讨 论

2015年欧洲发布的“慢性肺曲霉病诊治指南”[4]，将CPA分为5种类型：(1)SPA；(2) CCPA；(3) CFPA；(4)曲霉结节(aspergillus nodule)；(5)亚急性侵袭性肺曲霉病(subacute invasive aspergillosis，SAIA)。每一种类型根据是否出现临床症状、影像学有无进展、病灶所在位置等选择不同的治疗方案。因为相关的研究比较少，所以针对CPA的诊治较为复杂。

CPA最常见的症状是咯血、咳嗽、咳痰，部分患者会伴有发热、胸痛、胸闷等不适，缺乏诊断特异性。咯血可能与曲霉球侵及血管或者曲霉菌内毒素和溶蛋白酶引起的组织坏死、血管破坏有关。大多数咯血都能自行停止，少部分损伤动脉的咯血可以致命性大咯血。病灶大小以及病程长短与大咯血无明显相关性[5]。即使是无症状的患者也有可能突发大咯血[6]。本组咯血的患者有27例(34.62%)，痰中带血的患者23例(29.49%)，无致命性大咯血发生。

胸部CT检查是诊断CPA的主要方法之一。影像学特征主要包括两个方面：1)CPA本身的表现；2)与CPA同时存在的相关基础肺疾病的表现。CPA本身的影像学特征有：单发或多发肺曲霉菌球、新的和(或)不断进展的洞壁薄厚不一的空洞样病变，伴有空洞周边肺实质破坏和(或)纤维化，以及明显的胸膜增厚，也可见曲霉菌脓胸[4]。晕圈征、空气新月征具有一定的提示意义，特异性不高，也可见于其它真菌、病毒感染以及肺硬化性肺泡细胞瘤[7]等，容易误诊或漏诊。本组影像学诊断为肺曲霉球的有30例(38.46%)，肺曲霉菌感染15例(19.23%), 肺部空洞8例(10.26%)。

有症状的SA(肺曲霉球)首选手术治疗。无症状的、影像学无明显变化的SA患者可以定期观察[8]；也有学者考虑到其潜在威胁性如引起无症状或者危及生命的大咯血、进展为侵袭性曲霉菌等情况，认为无症状的SA也应该手术[9]。手术原则是在完整切除病灶的前提下尽可能的保留健康的肺组织，对于肺周边较小的SA手术方式以肺楔形为主，因为肺楔形切除比肺段切除术后术中出血少,手术时间短，术后并发症少，住院时间短[10]。除了失访患者，本组其余患者均治愈，无复发。SA组术后并发症发生率8.70%。

曲霉结节较少见，表现为一个或多个结节(直径<3cm)，一般无空洞，多于体检时发现，与肺恶性肿瘤、类风湿结节等难以鉴别，只能通过组织病理确诊。有症状的患者根据实验室检查、影像学变化等可以选择抗真菌治疗或手术切除。无症状患者定期随访，是否需要进一步治疗目前尚未有统一结论[4, 11]。对于多发结节侵蚀较多健康肺组织或融合成大空洞的患者，若经过评估术后肺功能可以得到明显改善，手术切除是有益的；病灶未能全部切除的患者应定期复查并抗真菌治疗[8]。本组仅1例诊断为曲霉结节，病灶靠近外周，因为与肺恶性肿瘤等难以鉴别，故选择手术治疗，术后恢复良好。

CPA的其他三种形式：CCPA、CFPA、SAIA三者之间可以相互重叠，互相转化，主要通过组织病理学相鉴别[4]。SAIA类似IPA，疾病进程比IPA慢，但是快于其他类型CPA，治疗以抗真菌治疗为主。若抗真菌治疗失败、融合成较大空洞、出现大咯血等情况可以考虑手术治疗。

CFPA是CCPA未经积极治疗，终末进展成肺纤维化的结果，纤维化主要局限于多个(>2)个肺叶甚至一侧肺组织，肺功能受损严重。抗真菌治疗目的是阻止肺纤维化的进展、改善症状等。VATS可以将丧失肺功能的病肺切除，但是需要术前仔细评估患者肺功能。本组中的两例患者术后病理证实为CFPA，均治愈，无复发。

本组共有13例患者术后出现并发症，发生率16.67%，包括：支气管胸膜瘘1例，肺部感染4例，肺持续漏气4例，切口感染2例。支气管胸膜瘘的患者，经呼吸内科评估后，在电子支气管镜下行支气管封堵器置入术，术后患者漏气症状得到明显改善，瘘口逐渐愈合。肺部感染的患者根据病原学、实验室、药敏结果等指标予以相应的抗感染治疗，恢复痊愈，4例患者病原学检查结果均非曲霉菌感染。肺持续漏气的患者予以持续胸腔闭式引流，加强营养、扣背、咳痰等支持治疗，瘘口逐渐愈合。切口感染的患者予以拆除部分缝线，加强换药，切口逐渐愈合。

AI-shair等人一项疗程为6～12个月，对122例CPA患者抗真菌治疗的前瞻性研究发现，47%～50%的患者改善健康状态，32%的患者出现了病情的恶化，还有21%的患者没有变化[12]。Sagan等人认为存在曲霉球的患者并不能从抗真菌治疗中获益[5]，因为药物难以穿透空腔或空洞壁，而难以达到有效抗菌浓度，可见药物治疗也存在一定的局限性。所以有学者认为存在曲霉球的CPA患者，即使无症状，也应该积极行手术治疗，因为手术的获益明显大于风险[13]。对于影像学不典型与早期肺癌难以鉴别[14]和曲霉菌合并肺癌的患者[15]，VATS可以将病变完整切除并明确病理诊断，是一种有效的诊治方法。

除SAIA外，对其他类型CPA的以下情况：1)病变局限于一侧肺叶或一侧肺组织；2)诊断不明确，不能排除恶性肿瘤和其他可治疾病；3)抗真菌治疗无效；4)合并结核、支扩等基础疾病内科治疗无效；5)侵及气管、血管及其他脏器的病变；6)合并咯血及其他危及生命的情况；可以考虑首选VATS手术治疗，手术操作精细、出血少、创伤小、并发症少、住院时间短[9]。本组CPA患者的总治愈率为87.18%。术中无病灶或病肺破裂或泄露，故所有患者术后未行抗真菌治疗，随访期间无复发患者。但本研究是单中心经验，纳入本组的病例经过筛选，以适合手术的患者为主，结果存在一定的偏倚，未来需要多中心的前瞻性研究来进一步验证。

综上，亚急性侵袭性肺曲霉病(subacute invasive aspergillosis，SAIA)首选抗真菌治疗，无症状的曲霉结节是否需要治疗尚未有明确结论；病灶局限于一侧肺叶或一侧肺组织的其他类型CPA患者，VATS疗效确切，创伤小，术后并发症少，短期即可治愈，是一种有效的诊断和治疗方法。