基于IL-33/ST2信号通路探讨蛋白酶抑制剂硼替佐米治疗类风湿关节炎的作用机制*

莫湘涛， 张依山， 李勇军

基于IL-33/ST2信号通路探讨蛋白酶抑制剂硼替佐米治疗类风湿关节炎的作用机制*

莫湘涛1△， 张依山2， 李勇军3

（河南省洛阳正骨医院/河南省骨科医院1髋部疾病研究治疗中心，2风湿科，3检验科，河南 郑州 450046）

基于白细胞介素33 （IL-33）/基质裂解素2 （ST2）信号通路探讨蛋白酶抑制剂硼替佐米治疗类风湿关节炎（RA）的作用机制。将40只Wistar大鼠随机分为4组：对照组、模型组和硼替佐米低、高剂量组，每组各10只。除对照组外，其余组大鼠构建RA模型。硼替佐米低、高剂量组分别腹腔注射0.2 mg/kg和0.5 mg/kg硼替佐米，对照组和模型组腹腔注射等量生理盐水，每天1次，连续给药21 d。观察各组大鼠一般情况，计算足跖肿胀度，并进行炎症评分； HE染色观察各组大鼠踝关节组织病理变化；全自动生化分析仪检测血红蛋白含量、血小板（PLT）总数、血清肌酐（SCr）水平和血尿素氮（BUN）水平； ELISA法检测各组大鼠血清中IL-6、肿瘤坏死因子α （TNF-α）、IL-33和ST2水平； Western blot法检测各组大鼠踝关节组织中IL-33和ST2蛋白表达水平。在造模后7、14和21 d，与对照组相比，模型组大鼠足跖肿胀度显著升高（<0.05）；与模型组相比，硼替佐米低、高剂量组大鼠足跖肿胀度依次降低（<0.05）。给药结束后，与对照组相比，模型组滑膜细胞增多，排列紊乱，关节腔中存在大量炎性渗出物，大鼠炎症评分、血PLT总数、SCr水平和BUN水平显著升高，血清中IL-6、TNF-α、IL-33和ST2水平及踝关节组织中IL-33和ST2蛋白表达水平亦显著升高（<0.05）；与模型组相比，硼替佐米低、高剂量组大鼠关节腔炎性渗出物减少，炎症评分、血PLT总数、SCr水平和BUN水平依次降低，血清中IL-6、TNF-α、IL-33和ST2水平及踝关节组织中IL-33和ST2蛋白表达水平亦依次降低（<0.05）。硼替佐米可能通过调控IL-33/ST2信号通路，减轻RA大鼠关节炎症和肿胀。

类风湿关节炎；硼替佐米；IL-33/ST2信号通路；炎症

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis， RA）是一种常见的系统性炎症性关节炎，其主要病理特征是发生持续性滑膜炎和全身性炎症。研究报道RA主要患病人群是妇女和老人，全球成年人患病率为0.5~1.0％。RA会导致关节损伤，严重者致残，严重影响患者身体健康和生活质量［1-2］。RA的发病机制较为复杂，其具体发病机制尚不明了，有研究显示，机体免疫异常在RA发病机理中起着重要作用［3］。白细胞介素33（interleukin-33， IL-33）在炎症、感染的自身免疫性疾病中发挥重要作用［4-5］。基质裂解素2（suppression of tumorigenicity 2， ST2）是IL-33的主要受体，在Th2细胞的子集上选择性表达，且IL-33/ST2信号通路与哮喘、RA、纤维增生性疾病的自身免疫性疾病发病机理有关［6-8］。研究报道，IL-33与RA的治疗有关，是RA的潜在治疗靶点［9］。因此寻找靶向IL-33或IL-33受体的治疗药物或方法，对RA治疗有重要意义。硼替佐米是一种选择性和可逆性26S蛋白酶抑制剂，在免疫介导的血小板减少症、复发/难治免疫性血液病等疾病治疗中发挥重要作用［10-11］，研究显示，硼替佐米可以有效治疗RA，改善RA患者关节表现［12］。然而关于硼替佐米在RA中的研究报道较少，本研究通过观察硼替佐米对RA模型大鼠的影响，初步探讨其可能作用机制。

材料和方法

1　动物

SPF级Wistar雄性大鼠40只， 8周龄，体重为200~220 g，由北京实验动物研究中心提供，合格证号为SYXK（京）2015-0046，适应性饲养1周后，进行后续实验。本研究经本院动物伦理委员会批准同意。

2　主要试剂及仪器

硼替佐米（货号：IB0720）和弗氏完全佐剂（货号：F5881）购自北京索莱宝科技有限公司；天然牛Ⅱ型胶原（货号：1220-02S）购自SouthernBiotech； IL-6酶联免疫吸附检测（enzyme-linked immunosorbent assay， ELISA）试剂盒（货号：ml102828）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）ELISA试剂盒（货号：ml059784）、IL-33 ELISA试剂盒（货号：ml037355）和ST2 ELISA试剂盒（货号：ml026170）购自上海酶联生物科技有限公司；总RNA提取试剂盒（Trizol法）（货号：RN0401）购自北京艾德莱生物科技公司；兔源单克隆IL-33抗体（货号：MA5-15773）和兔源多克隆ST2抗体（货号：PA5-23316）购自中国赛默飞世尔科技有限公司；兔源单克隆抗β-actin抗体（货号：3700S）购自CST；辣根过氧化物酶标记的羊抗兔免疫球蛋白G（IgG）II抗（货号：YB-19442）购自美国R&D/Prosci/NovusBiologicals。游标卡尺（货号：530-312）购自上海屿洋五金工具有限公司；显微镜（型号：XDS-10）购自上海炳宇光学仪器有限公司；化学发光成像系统（型号：ChemiDocXRS）购自Bio-Rad。

3　实验方法

3.1大鼠模型构建及分组将40只Wistar大鼠随机分4组：对照（control）组、模型（model）组和硼替佐米低、高剂量组，每组各10只。除对照组外，其余组大鼠构建RA模型，参考相关文献［13-14］在大鼠背部脊柱两侧和尾根部皮下注射天然牛Ⅱ型胶原和弗氏完全佐剂乳化混合液（1∶1） 0.3 mL，造模第14天强化免疫，在大鼠左后足跖皮内注射乳化混合液0.1 mL，观察各组大鼠一般情况，大鼠左后足跖出现严重肿胀，体积增长幅度≥0.8 cm3即大鼠模型构建成功。造模成功后每组给予相应药物，硼替佐米低、高剂量组分别腹腔注射0.2 mg/kg和0.5 mg/kg硼替佐米，对照组和模型组腹腔注射等量生理盐水，每天1次，连续给药21 d。

3.2各组大鼠足跖肿胀度检测用游标卡尺分别测量造模前和造模后各组大鼠左后足跖中央的厚度（D），每7 d记录一次，计算其肿胀度。肿胀度（%）=（D造模后-D造模前）/D造模前×100%。

3.3各组大鼠炎症评分检测末次给药24 h后，参考文献［13］进行炎症评分：足趾关节无红肿， 0分；足趾关节轻度红或肿胀， 1分；足趾或踝关节中度肿胀， 2分；踝关节重度肿胀或踝关节以下全部肿胀， 3分；足爪整体肿胀或关节严重变形， 4分。

3.4各组大鼠血常规、炎症因子和肾功能相关因子水平检测方法同3.3，取腹腔主动脉血10 mL离心取上清，一部分用全自动生化分析仪检测血红蛋白（hemoglobin， Hgb）含量、血小板（platelet， PLT）总数、血清肌酐（serum creatinine， SCr）水平和血尿素氮（blood urea nitrogen， BUN）水平，剩余的用ELISA试剂盒分别检测炎症因子IL-6、TNF-α、IL-33和ST2水平，具体操作步骤参考其说明书。

3.5HE染色法观察各组大鼠踝关节组织病理变化各组大鼠取完血后处死，分离左后肢踝关节，取1.0 g组织储存于-80℃冰箱备用，剩余组织用4%甲醛溶液固定，做常规石蜡切片，脱蜡至水化， HE染色，在显微镜下观察各组大鼠踝关节组织病理变化。

3.6各组大鼠踝关节组织中IL-33和ST2蛋白水平检测提取踝关节组织蛋白，二喹啉甲酸（bicinchoninic acid， BCA）法检测蛋白浓度；调整上样蛋白至50 μg，进行SDS-PAGE；转膜，封闭后加Ⅰ抗（IL-33、ST2和β-actin抗体， 1∶1 000）， 4℃孵育过夜；次日，加Ⅱ抗（1∶5 000）室温孵育2 h，洗膜，加电化学发光（electrochemiluminescence， ECL）液，用Bio-Rad成像系统检测蛋白灰度信号；以β-actin为内参照，用ImageJ软件定量分析蛋白表达情况。

4　统计学处理

采用统计学软件SPSS 22.0进行数据分析，计量资料以均数±标准差（mean±SD）表示，多组间比较行单因素方差分析，进一步两两比较采用检验。以<0.05为差异有统计学意义。

结果

1　硼替佐米对大鼠足跖肿胀度的影响

在造模后7、14和21 d（即给药7、14和21 d），与对照组相比，模型组大鼠足跖肿胀度显著升高（<0.05）；与模型组相比，硼替佐米低、高剂量组大鼠足跖肿胀度依次降低（<0.05），见表1。

表1　硼替佐米对大鼠足跖肿胀度的影响

*<0.05control group;#<0.05model group;△<0.05low-dose bortezomib group.

2　硼替佐米对大鼠炎症评分的影响

与对照组相比，模型组大鼠炎症评分显著升高（<0.05）；与模型组相比，硼替佐米低、高剂量组大鼠炎症评分依次降低（<0.05），见表2。

表2　硼替佐米对大鼠炎症评分的影响

*<0.05control group;#<0.05model group;△<0.05low-dose bortezomib group.

3　硼替佐米对大鼠Hgb、PLT、SCr和BUN水平的影响

与对照组相比，模型组大鼠血清中PLT总数及SCr和BUN水平显著升高（<0.05）；与模型组相比，硼替佐米低、高剂量组大鼠血清中PLT总数及SCr和BUN水平依次降低（<0.05），见表3。

表3　硼替佐米对大鼠Hgb、PLT、SCr和BUN水平的影响

*<0.05control group;#<0.05model group;△<0.05low-dose bortezomib group.

4　硼替佐米对大鼠IL-6、TNF-α、IL-33和ST2水平的影响

与对照组相比，模型组大鼠血清中IL-6、TNF-α、IL-33和ST2水平显著升高（<0.05）；与模型组相比，硼替佐米低、高剂量组大鼠血清中IL-6、TNF-α、IL-33和ST2水平依次降低（<0.05），见表4。

*<0.05control group;#<0.05model group;△<0.05low-dose bortezomib group.

4　硼替佐米对大鼠踝关节组织病理变化的影响

对照组大鼠踝关节组织中细胞排列整齐，关节腔软骨表面光滑无明显病理变化；与对照组相比，模型组滑膜细胞增多，排列紊乱，关节腔中存在大量炎性渗出物；与模型组相比，硼替佐米低、高剂量组大鼠关节腔炎性渗出物减少。见图1。

5　硼替佐米对大鼠踝关节组织中IL-33和ST2蛋白表达的影响

与对照组相比，模型组大鼠踝关节组织中IL-33和ST2蛋白表达显著升高（<0.05）；与模型组相比，硼替佐米低、高剂量组踝关节组织中IL-33和ST2蛋白表达依次降低（<0.05），见图2、表5。

Figure 2.　Expression of IL-33 and ST2 proteins in ankle tissues of rats in each group. A： control group; B： model group; C： low-dose bortezomib group; D： high-dose bortezomib group.

表5　硼替佐米对大鼠踝关节组织中IL-33和ST2蛋白表达的影响

*<0.05control group;#<0.05model group;△<0.05low-dose bortezomib group.

讨论

RA的主要病理特征是慢性炎症及各种全身症状，如疲劳、关节肿胀、肌肉无力和脏器受累等。本研究显示，与对照组相比，模型组大鼠足跖肿胀度显著升高，滑膜细胞增多，排列紊乱，关节腔中存在大量炎性渗出物，大鼠血清中PLT总数、SCr、BUN水平显著升高与前人研究结果一致［15-16］，提示RA大鼠模型构建成功。持续的炎症反应打破成骨/破骨系统平衡，导致关节变形或致残，严重影响患者的生存质量［17］。因此，寻找有效缓解慢性炎症的药物对RA治疗有重要意义。蛋白酶抑制剂可以改变蛋白酶体的活性，在机体免疫和炎症反应中起重要作用，硼替佐米可有效降低多发性骨髓瘤患者炎症反应，改善患者机体免疫功能及肾功能［18］。本研究显示，硼替佐米干预组较模型组大鼠上述病理症状明显减轻，大鼠血清中PLT、SCr和BUN水平下降，提示硼替佐米可以有效缓解RA大鼠关节肿胀，改善肾功能。

RA的慢性炎症是由促炎症和抗炎症细胞因子与自身免疫诱导之间的不平衡引起的。TNF-α是由活化的巨噬细胞和T细胞分泌的，通过与其受体结合可以发挥促炎作用，诱发机体产生慢性炎症；IL-6是一种多效性细胞因子，机体中与TNF-α是协同作用［19-20］。TNF-α和IL-6具有促炎作用，在RA的发生、发展过程中发挥重要作用［21］。本研究显示，与对照组相比，模型组大鼠炎症评分、血清中炎性因子IL-6、TNF-α显著升高，与展俊平等［22］研究结果一致，提示RA发生引起机体炎症因子分泌紊乱，引起炎症反应。李宏亮等［23］研究显示，降低血清中炎症因子的含量可有效减缓RA大鼠模型局部和整体炎症反应水平。本研究显示，硼替佐米干预组较大模型组鼠炎症评分、血清中炎症因子IL-6和TNF-α水平依次降低，提示硼替佐米可以通过降低IL-6和TNF-α水平有效缓解RA大鼠体内炎症反应，但其作用机制需进一步探讨。

IL-33属于白细胞介素1细胞因子家族成员，在免疫应答的调节中起着核心作用。IL-33通过其受体ST2结合，可在关节炎中通过激活巨噬细胞产生趋化因子和细胞因子，促进促炎性细胞因子的产生和释放［24］。研究显示，IL-33与RA疾病的发生有关，可作为新型生物标志物和过敏性、免疫性疾病的未来治疗靶标［25］。本研究显示，模型组较对照组大鼠血清中IL-33和ST2水平及踝关节组织中IL-33、ST2蛋白表达显著升高，提示IL-33和ST2蛋白表达与RA的发生有关。Chen等［8］研究显示，抑制IL-33/ST2信号通路，可减少促炎因子分泌，减缓RA进程。Verri等［26］研究显示，抑制中性粒细胞中ST2表达，可以防止IL-33诱导的中性粒细胞迁移，是抗TNF-α治疗炎症的重要机制。本研究显示，硼替佐米干预组较模型组大鼠血清中IL-33、ST2水平及踝关节组织中IL-33、ST2蛋白表达依次降低，提示硼替佐米可以降低IL-33和ST2蛋白表达，推测硼替佐米可能通过调节IL-33/ST2通路抑制促炎症因子TNF-α和IL-6分泌，缓解RA大鼠炎症反应。

综上所述，硼替佐米可能通过抑制IL-33/ST2通路，抑制RA大鼠体内炎症因子分泌，减轻大鼠炎症反应，缓解大鼠踝关节病理症状，但其在RA中的作用是否具有剂量依赖性及其机制参与仍需要进一步研究。

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Effect of protease inhibitor bortezomib on treatment of rheumatoid arthritis by affecting IL-33/ST2 signaling pathway

MO Xiang-tao1， ZHANG Yi-shan2， LI Yong-jun3

（1，2，3，，450046，）

To investigate the effect of bortezomib， a protease inhibitor， on the treatment of rheumatoid arthritis （RA） and it mechanism， based on interleukin-33 （IL-33）/suppression of tumorigenicity 2 （ST2） signaling pathway.A total of 40 Wistar rats were randomly divided into 4 groups： control group， model group， and low- and high-dose bortezomib groups， with 10 rats in each group. In addition to control group， the rats in other groups were used to construct RA model. Bortezomib was given intraperitoneally at 0.2 mg/kg and 0.5 mg/kg in low- and high-dose bortezomib groups， respectively， while the rats in control group and model group were injected with the same amount of saline， once a day for 21 d. The general situation of the rats in each group was observed， the swelling degree of the foot was calculated， and the inflammation score was evaluated. HE staining was used to observe the pathological changes of ankle joint. The automatic biochemical analyzer was used to detect blood hemoglobin content， the total number of platelets （PLT）， serum creatinine （SCr） level and blood urea nitrogen （BUN） level. The serum levels of IL-6， tumor necrosis factor-α （TNF-α）， IL-33 and ST2 were measured by ELISA. The protein expression of IL-33 and ST2 in ankle tissues of each group was determined by Western blot.On the 7th， 14th and 21th days after modeling， compared with control group， the degree of paw swelling in model group was significantly increased （<0.05）. Compared with model group， the swelling degree of paw in low- and high-dose groups was decreased （<0.05）. At the end of administration， compared with control group， the synovial cells in model group were increased and in disorder， with a lot of inflammatory exudates in the articular cavity， and the inflammatory score， the levels of PLT， SCr and BUN， the serum levels of IL-6， TNF-α， IL-33 and ST2， and the protein expression of IL-33 and ST2 in ankle tissues were significantly increased （<0.05）. Compared with model group， the inflammatory exudates in the articular cavity of the rats in low- and high-dose bortezomib groups were decreased， and the inflammatory score， the levels of PLT， SCr and BUN， the serum levels of IL-6， TNF-α， IL-33 and ST2， and the protein expression of IL-33 and ST2 in ankle tissues were decreased （<0.05）.Bortezomib may reduce the inflammation and swelling of the joints in RA rats by regulating the IL-33/ST2 signaling pathway.

Rheumatoid arthritis； Bortezomib； IL-33/ST2 signaling pathway； Inflammation

R684.3； R363.2

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2020.11.020

1000-4718（2020）11-2062-06

2020-06-04

2020-08-01

河南省中医药科学研究专项课题（No.2015ZY03140； No.2015ZY01007）；河南省科技攻关计划项目（No. 162102310368）

Tel: 13783108311； E-mail: moxiangtao1969@163.com

（责任编辑：林白霜，罗森）