有机溶质转运体α/β参与胆汁酸代谢的研究进展*

吕烨， 罗易杨， 栾志琳

·综述·

有机溶质转运体α/β参与胆汁酸代谢的研究进展*

吕烨1，2， 罗易杨1，2， 栾志琳2△

（1大连医科大学附属第一医院，辽宁 大连 116011；2大连医科大学医学科学研究院，辽宁 大连 116044）

有机溶质转运体α/β；胆汁酸；类法尼醇X受体；肠肝循环

肠肝循环是体内胆汁酸代谢过程中至关重要的一环。目前，多个在其中发挥重要功能的胆汁酸转运体已被发现，包括回肠顶端膜刷状缘吸收胆汁酸的顶膜钠离子依赖性胆汁酸转运体（apical sodium-dependent bile acid transporter， ASBT）［1］和肝细胞摄取胆汁酸的钠离子-牛磺胆酸共转运多肽（Na-taurocholate co-transporting polypeptide， NTCP）［2］等。本世纪初，研究者发现了一种在肠上皮细胞基侧膜控制胆汁酸分泌至门静脉血流的新型胆汁酸转运体，并命名为有机溶质转运体α/β （organic solute transporter α/β， OSTα/β）。OSTα/β由OSTα和OSTβ两个亚基组成，且只有OSTα和OSTβ同时表达时才能稳定存在并发挥功能［3-5］。小鼠缺乏会导致肠道绒毛变钝、融合以及胆汁酸吸收不良等表型［6］。人缺失后，会出现慢性腹泻、严重的脂溶性维生素缺乏症和胆汁淤积性肝病等临床特征［6-7］。以上现象提示OSTα/β已成为胆汁酸和肠肝循环紊乱（如胆汁淤积）的潜在治疗靶点，在整个胆汁酸代谢过程中起着不可或缺的作用。因此，了解OSTα/β的结构和功能，特别是其在肠肝循环中的作用尤为重要，其缺失引发的疾病也应引起科研人员和临床医生的共同关注。本文就以上几点作一综述。

1 OSTα/β的结构

OST又称SLC51 （solute carrier family 51），是氨基酸多胺有机阳离子（amino acid-polyamine-organocation， APC）超家族的成员之一，由OSTα和OSTβ两个亚基组成。人类的OSTα （SLC51α）由340个氨基酸组成，总长度为1.5 kb，为一个7次跨膜蛋白，其编码基因位于3号染色体长臂（3q29）上； OSTβ （SLC51β）是一个1次跨膜的辅助多肽，由128个氨基酸组成，总长度为0.7 kb，其编码基因位于15号染色体长臂（15q22.31）上［3-4］。

OSTα与其它膜蛋白相似，需要被修饰后才能发挥作用。OSTα蛋白序列上可能存在一个-糖基化位点。经修饰后，OSTα才能转化为具有活性的OSTα蛋白，且OSTα被认为是细胞膜转运的主要亚单位。目前，针对另一个亚基OSTβ的研究认为， OSTβ可能在协助OSTα从内质网排出的过程中起到伴侣作用， OSTβ与OSTα共表达并形成复合物，将其转运到细胞膜上稳定发挥功能［4-5］。当OSTα与OSTβ共表达时， OSTα才得以转化为具有抗内糖苷酶H和-糖苷酶F活性的蛋白。在这一转化过程中，伴随着OSTα从内质网到高尔基体的亚细胞迁移，继而-糖基化糖蛋白通过一系列酶促反应从未成熟的高甘露糖前体转化为成熟的复合物，并从高尔基体转移到细胞膜，开始发挥相应功能［3］。此外，OSTβ同时可以协助OSTα折叠，作为配体与底物结合，参与脱敏和内化，过程见图1［5］。

Figure 1.　The production and translocation of OSTα/β heterodimer. OSTα and OSTβ genes are located on different chromosomes. After transcription, translation and combination, an immature heterodimer is formed and translocated to the endoplasmic reticulum for folding. The immature heterodimer further becomes a mature one after glycosylation on the Golgi apparatus. Finally, the mature heterodimer transferrs to the cell membrane and functions as a transporter.

Rao等［8］构建了敲除小鼠，发现缺失后，小鼠的OSTβ蛋白表达下降了95%以上，但其mRNA水平仍然处在一个高水平状态。这些结果表明，没有OSTα的存在，OSTβ蛋白不稳定，并在内质网中迅速降解。同时有研究表明， OSTβ蛋白序列中约25个氨基酸的多肽（其中包括跨膜结构域），可以与OSTα特异性聚合。如果没有跨膜结构域， OSTα和OSTβ亚单位之间的相互作用就会被破坏。因此，跨膜结构域对该异源二聚体的形成和功能至关重要［5］。另外，在OSTβ跨膜结构域中，即使高度保守的色氨酸和天冬氨酸序列突变为丙氨酸，也并不影响转运体在细胞膜表面的定位，但可能破坏OSTα/β转运体的转运活性［5］。但目前这2个亚单位的相互作用机制及其在功能复合物形成中的作用尚不明确。

2 OSTα/β的功能

众所周知，胆汁酸是胆固醇通过一系列复杂代谢过程的终产物［3］，可分为结合型胆汁酸和游离型胆汁酸［9］，二者分别由胆固醇通过经典合成和旁路合成两种途径转化而来。胆汁酸主要在肝脏中合成后再转移到各种组织和器官，这需要各种转运蛋白的参与。OSTα/β作为有机溶质转运体，是胆汁酸转运过程中的核心成员［3］。在多种胆汁酸中， OSTα/β对牛磺胆酸的转运效率最高，其次是甘氨酸结合胆汁酸，同时也可以转运脱氧胆酸、鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸［3， 10-12］。OSTα/β的底物十分广泛，除胆汁酸外还包括地高辛、前列腺素E2、硫酸孕酮、花生四烯酸等［3， 10］。早前发现的ASBT与OSTα/β的转运底物一致。也有研究发现OSTα/β在组织中的表达分布与ASBT相同，其分布位置包括小肠、肾脏和胆管细胞。因此，位于基底膜的OSTα/β与位于顶端膜的ASBT在转运过程中可能发挥协同作用［3-4， 7-9］。

Ballatori等［11］的研究发现，在表达OSTα/β的非洲爪蟾卵母细胞中， OSTα/β转运功能取决于底物的电化学梯度，但底物的电化学梯度不受细胞内ATP、跨膜电解质Na+和K+的浓度梯度或pH的影响。该研究表明， OSTα/β的转运功能是一种易化扩散。Ferrebee等［13］的研究发现，在产后发育早期，缺失会导致胆汁酸聚集、氧化应激和回肠恢复反应，保护回肠肠上皮细胞免受胆汁酸引发的损伤。此外， OSTα/β的转运是一种双向转运，既能向细胞内摄取底物，又能够将底物向细胞外排出［3］。

与此同时，作为有机溶质转运体的OSTα/β被认为是某些有机阴离子的双向转运体，毫无疑问这有助于胆汁酸的转运，但其对单一胆汁酸的转运特性还不清楚。Suga等［14］的研究揭示了5种胆汁酸，包括胆酸、去氧胆酸、鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸和石胆酸，及其牛磺酸和甘氨酸结合胆汁酸，在OSTα/β介导下的转运特性。在未结合胆汁酸中， OSTα/β对胆酸、去氧胆酸、鹅去氧胆酸和石胆酸的吸收只是更加迅速，对熊去氧胆酸的摄取没有明显增加；相反，对所有牛磺酸和甘氨酸结合胆汁酸的摄取均显著增加。该结果表明， OSTα/β对未结合胆汁酸具有较低亲和力，但对结合胆汁酸的转运能力相对较高。

敲除后，雄性小鼠的OSTα/β对胆汁酸和甘油三酯的转运显著减少，但在雌性小鼠中减少程度较小，推断是因为雌性小鼠能够表达更高的多药耐药相关蛋白3 （multidrug resistance-associated protein 3， MRP3）。以上结果也表明OSTα/β对胆汁酸转运有代偿作用［8］。

本节前文提及的均为OSTα/β生理情况下的转运功能。为研究OSTα/β转运功能的异常， Malinen等［15］开发了一种鉴定新型OSTα/β抑制剂的体外方法，并对所有潜在OSTα/β抑制剂（包括诺孕酯和曲格列酮等）的抑制作用进行了评估，数据表明若干药物会破坏OSTα/β转运蛋白的功能，其中一些与胆汁淤积性药物引起的肝损伤有关。

3 OSTα/β的表达调控

OSTα/β的表达主要受类法尼醇X受体（farnesoid X receptor， FXR）调节［16］，而FXR可被胆汁酸激活。当细胞内胆汁酸含量增加时，活化的FXR可促进OSTα/β的转录，进而调控胆汁酸的转运和细胞内胆汁酸水平。作为保护机制，胆汁酸还可以通过激活FXR，上调紧密连接蛋白occludin表达，从而减轻肠道缺血再灌注损伤［17］。此外，由于FXR对OSTα/β的调控是一种负反馈调节，即FXR同时能够激活下游分子小异二聚体伴侣（small heterodimer partner， SHP），后者与肝受体同系物1 （liver receptor homolog-1， LRH-1）结合，形成复合物，继而作为转录抑制因子下调OSTα/β的转录和表达［9， 18］。

有研究表明，用FXR激动剂GW4064处理小鼠后，小鼠小肠、肾脏和肾上腺中OSTα/β的表达增加［19］。野生型和敲除（-/-）小鼠在肝脏、肾脏和小肠中OSTα/β的表达没有显著差异。然而，用FXR激动剂胆酸喂养后，-/-小鼠与野生型小鼠相比， OSTα/β的表达显著增加，与-/-小鼠空白对照组相比，胆酸处理后的-/-小鼠OSTα/β的表达略有增加［20］。以上实验表明， FXR可以上调OSTα/β的表达，但是除FXR外，可能还存在其他调控机制。

还有研究表明， FXR在人肾上腺皮质腺癌细胞H295R过表达后，下游基因和在mRNA水平显著增加；凝胶电泳迁移和启动子报告基因分析提示啮齿动物和人类和基因启动子中具有FXR反应元件（FXR response elements， FXREs）［19， 21］。

除此之外，有研究表明，启动子序列中存在一个反向重复1 （inverted repeat-1， IR-1）区域，OSTβ也是如此。FXR与类视黄醇X受体（retinoid X receptor， RXR）可以形成异二聚体，然后结合到该IR-1序列并上调OSTα或OSTβ的转录［22-23］。同时，缺氧诱导因子1α （hypoxia-inducible factor-1α， HIF-1α）也能上调OSTα的转录，该因子与基因启动子区域中的缺氧反应元件（hypoxia response element， HRE）结合，启动基因转录［24］。OSTβ也是视黄酸受体α （retinoic acid receptor α， RARα）和组成性雄甾烷受体（constitutive androstane receptor， CAR）的靶点，这种调节主要通过结合到其启动子上的DR5元件来实现［25］。除了胆汁酸受体FXR外，还发现糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor， GR）可以上调OSTα和OSTβ，而维生素D受体（vitamin D receptor， VDR）可以下调OSTα和OSTβ。但是，目前尚不明确这两种调节是直接还是间接产生的，见图2［21］。

Figure 2.　The regulation of OSTα and OSTβ. FXR: farnesoid X receptor; RXRα: retinoid X receptor α; LXRα: liver X receptor; IR-1: inverted repeat-1; HIF-1α: hypoxia-inducible factor-1α; HRE: hypoxia response element; VDR: vitamin D receptor; GR: glucocorticoid receptor; CAR: constitutive androstane receptor; DR5: DR5 element.

4 OSTα/β在肠肝循环中的作用

肠肝循环是体内胆汁酸代谢过程中的重要一环。胆汁酸在肝细胞合成后，分泌到胆汁中并储存在胆囊或小肠腔。进食后胆囊收缩，肠蠕动受刺激，胆汁酸沿小肠向下转移至回肠，在此重吸收，最终经由门静脉循环返回肝脏，以吸收并重新排入胆汁［26］。肠肝循环的功能是储存胆汁酸，并将胆汁酸以高浓度输送到肠腔，用于消化和吸收脂质。肠肝循环过程有多个转运蛋白参与， OSTα/β作为其中一种，位于小肠绒毛上皮细胞基底膜侧，帮助排出细胞内胆汁酸。免疫荧光分析表明，小鼠OSTα/β复合物的表达仅限于肠绒毛上皮细胞的侧壁和基底膜侧［8， 12］。

在Rao等［8］的研究中，OSTα缺失时，小鼠的胆汁酸池含量下降65%~70%，但胆汁酸池的组分保持不变。同时，与野生型小鼠相比，缺失的小鼠粪便胆汁酸排泄量无显著差异，但胆固醇排泄量增加。其机制是当被敲除后，胆汁酸积聚在肠细胞中无法被排出。肠细胞中胆汁酸积聚， FXR被胆汁酸激活，增加成纤维细胞生长因子15 （fibroblast growth factor 15， FGF15）的转录。FGF15由细胞分泌，进入血液循环，并通过其受体——成纤维细胞生长因子受体4 （fibroblast growth factor receptor 4， FGFR4）作用于肝脏。细胞色素P4507A1 （cytochrome P450 family 7 subfamily A member 1， CYP7A1）是胆汁酸合成中最重要的限速酶，当OSTα/β的功能缺失时，其表达受到FGFR4的抑制。因此导致缺失小鼠的胆固醇合成和分泌增加，而小肠肠肝循环中的胆汁酸合成和胆汁酸减少［7-8， 27］。

当缺失时，其他相关基因将代偿性增加，例如MRP3、MRP2和胆汁酸盐输出泵（bile salt export pump， BSEP）。这些蛋白的增加可以部分代偿OSTα/β的转运功能［4， 28］。尤其是胆管结扎后，虽然缺陷小鼠的胆汁酸池明显低于野生小鼠，但其尿液中的胆汁酸排泄量较高。这是由于MRP2和MRP4蛋白在肾脏近端小管中的表达增加，因此可能向尿液中输出更多的胆汁酸［4］。ASBT和OSTα/β作为两种具有相似组织表达分布的转运蛋白，分别在细胞顶膜和基底外侧面表达，起到协同作用。缺失可导致胆汁酸吸收障碍，甚至导致肠肝循环丧失。与ASBT类似，/缺失也会导致肠肝循环消失［11］。但它们的机制不同，当基因缺失导致小肠胆汁酸吸收不良时，肝脏中CYP7A1促进合成胆汁酸的量增加，而敲除小鼠中CYP7A1的mRNA合成量减少，胆汁酸合成量减少［22］。因此可以认为， OSTα/β已成为胆汁酸和肠肝循环紊乱（如胆汁淤积疾病）的潜在治疗靶点。

当胆汁淤积发生时， OSTα/β的抑制可阻断肠肝循环，其缺失可减少胆汁酸再吸收，改善胆汁淤积［8］。如前所述， OSTα和OSTβ的mRNA都可以被胆汁酸激活的核受体FXR上调，从而增加胆汁酸外排，保护细胞免受毒素积聚的损伤［8， 29］。细胞水平，在用FXR激动剂鹅去氧胆酸处理的人肝癌细胞HepG2、人肝癌细胞HuH7和人原代肝细胞中， OSTα/β在mRNA和蛋白质水平上均升高［30］。在原发性胆汁性肝硬化的病人和胆汁淤积的小鼠体内，都表现出肝脏和血清中胆汁酸、胆固醇和胆红素过度积聚以及OSTα/β mRNA水平显著升高，证明这种复合物对胆汁淤积有反应。但FXR敲除后，其增加的现象就会消失，这表明OSTα/β对胆汁淤积的反应是FXR依赖性的［30］。以上结果说明，胆汁淤积后，FXR活化并上调OST/β的表达，从而增加胆汁酸的外排，维持胆汁酸的平衡，减轻胆汁淤积引起的细胞毒性反应［31］。因此，刺激胆汁淤积中OSTα/β的表达可能是治疗肠肝循环中胆汁淤积性肝损伤的一种方法。

5 OSTα或OSTβ缺乏引起的疾病

Lan等［6］的研究发现缺陷小鼠肠道绒毛变钝、融合，胆汁酸吸收不良。但目前这些现象的发生机制尚不明确。进一步，研究人员针对敲除小鼠的其他表型发现，雄性敲除小鼠的小肠长度大于野生型小鼠，同时小肠细胞体积增大，绒毛上皮细胞增多。对野生型和敲除小鼠回肠基因表达进行的生物信息学分析发现，缺失导致部分与氧化还原、细胞增殖和谷胱甘肽代谢相关的基因上调［6， 13］。

此外，敲除小鼠的血糖浓度升高，其机制尚未阐明，推测可能是由胆汁酸抑制糖异生的关键酶磷酸烯醇丙酮酸羧化酶基因的转录和表达导致的。但OSTα缺乏后，胆汁酸含量降低，这种抑制作用减弱，从而增加糖异生和提高血糖水平［4］。同时，敲除小鼠小肠吸收牛磺胆酸和3-硫酸雌酮功能较差［4］。［3H］标记的牛磺胆酸和3-硫酸雌酮皮下注射到野生型小鼠和敲除小鼠体内后，检测这些底物在肝脏、小肠、肾脏和膀胱中的分布，结果显示牛磺胆酸在肝脏和膀胱中增加，在十二指肠中减少，表明缺失可导致胆汁酸和类固醇在肝脏、肾脏和小肠中的重新分布［4， 22］。

Sultan等［31］向非洲绿猴肾成纤维细胞COS中转染野生型OSTα和OSTβ表达质粒后，细胞能正常转运胆汁酸，但转染野生型和突变型表达质粒后，细胞的转运功能几乎消失。这表明缺乏OSTβ可能导致胆汁酸转运活性显著降低［7］。缺陷型小鼠可通过粪便有效消除多余的胆汁酸，当胆汁酸仍排泄到胆汁中时，抑制胆汁酸吸收可能是胆汁淤积早期的有效治疗目标［32］。

2018年，在人类中首次报道了患有OSTβ缺乏症的患者，其临床特征是慢性腹泻，严重的脂溶性维生素缺乏症和胆汁淤积性肝病特征，包括血清γ-谷氨酰胺转移酶（gamma-glutamyltransferase， GGT）活性升高［7］。2019年，首例OSTα缺乏症患者也被报道，其临床症状表现为：肝转氨酶升高、胆汁淤积、肝纤维化和先天性腹泻等。值得注意的是，以上有OSTα或OSTβ缺乏症的患者的转氨酶，包括丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase， ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase， AST）和GGT均升高，且ALT的升高大于AST的升高，但循环胆汁酸均正常［33］。

现有报道的观点认为，无论是或缺失，其背后的机制均是在转录和翻译过程中由于单核苷酸的缺失或移码突变导致的密码子翻译过早终止。对于已发现的缺陷患者，全基因组测序发现其基因的27号密码子有一个纯合单核苷酸缺失，导致移码突变和50号密码子翻译过早终止（图3），进一步造成OSTβ蛋白翻译提前终止［7］。

Figure 3.　Genetic basis of SLC51B deficiency. Conserved amino acids encoded by SLC51B gene are important for proper insertion of OSTα in the membrane and are indicated in blue filled circles. The frame shift mutation is located in codon 27, and the differences of amino acids from the wild-type sequence are indicated in red.

除此之外，研究人员在对OSTα缺乏症患者的遗传疾病家系调查研究表明，该家系的祖先在基因上存在一个极其罕见的导致翻译过早终止的纯合突变，且结肠组织中出现SLC51A mRNA表达缺失，这一现象与基因中隐性突变形成的提前终止密码子导致的mRNA衰减相符；同时，患者伴有胆汁酸代谢缺陷的临床症状［33］。

6 展望与小结

OSTα/β的发现，在早先报道的NTCP［2］和回肠顶端膜刷状缘吸收胆汁酸的ASBT［1］等一系列转运体的基础上，进一步补充阐明了各个转运体在胆汁酸代谢中所承担的功能。现今针对胆汁酸合成、代谢、循环等方面的研究逐渐趋于完善，从基础研究到临床研究，越来越多的科研人员积极探索胆汁酸转运体，期望完善在胆汁酸代谢中发挥作用的庞大转运体家族及其功能。目前针对OSTα/β的研究主要集中在OSTα/β转运体整体在生理学、病理生理学及医疗领域的重要性及在各种代谢性疾病中的作用，或是潜在作用。OSTα/β作为异源二聚体转运蛋白，其表达缺失与肝脏代谢性核受体和复杂转录因子之间相互作用扰乱胆汁酸代谢的平衡相关，这可能为我们认识胆汁淤积症及其他胆汁酸吸收障碍性疾病提供了新的思路。进一步， OSTα/β天然抑制剂的筛选和提取有可能为高胆汁酸类代谢性疾病的治疗提供新选择。同时OSTα/β也可能是胰岛素抵抗和代谢综合征的一个具有关键意义的治疗靶点，对临床治疗存在指导意义。

在未来，关于OSTα及OSTβ两个亚单位的独立功能和作用需要引起关注。如前文所述， OSTα被作为OSTα/β承担细胞膜转运功能的主要亚单位的同时， OSTβ协助OSTα折叠，作为配体和底物结合，参与脱敏和内化。在这其中， OSTβ的独立功能需要得到进一步明确，它是否也起到了转运的作用，或者仅仅是作为辅助、调节OSTα转运功能的存在。两个亚单位独立功能的明确将增强其对相关疾病临床治疗的指导意义，用药会更有靶向性和高效性。

综上所述，希望胆汁酸代谢方面的基础研究能尽快投入临床并指导临床治疗，实现胆汁酸和肠肝循环紊乱（包括但不局限于胆汁淤积症）诊断和治疗的后期转化应用。

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Research progress of organic solute transporter α/β in bile acid metabolism

LÜ Ye1，2， LUO Yi-Yang1，2， LUAN Zhi-Lin2

（1，116011，；2，，116044，）

The organic solute transporter α/β （OSTα/β） is a recently discovered transporter that controls bile acid secretion into portal blood stream in the basal lateral membrane of intestinal epithelial cells. OSTα/β is a compound composed of 2 subunits， OSTα and OSTβ. Only when the 2 subunits are expressed at the same time， they exist stably and function properly. It is responsible for the transmembrane transport of organic solutes such as bile acids in a way of easy diffusion. OSTα/β is regulated by bile acid receptor， also named as farnesoid X receptor （FXR）. Studies showed that the bile acid synthesis indeficient mice is decreased， while the bile acid content in the urine is increased. It is worth mentioning that the single gene mutation leads todeficiency in the patients with clinical symptoms such as chronic diarrhea and cholestatic liver disease. This paper reviews the structure， function and role of OSTα/β in enterohepatic circulation and the diseases caused by loss of/.

Organic solute transporter α/β； Bile acids； Farnesoid X receptor； Enterohepatic circulation

R341； R363

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2020.11.024

1000-4718（2020）11-2086-07

2020-04-14

2020-06-22

国家自然科学基金资助项目（No.81601174）；大连医科大学本科创新人才培养教学改革项目（No.111806010301）

Tel: 18804286359; E-mail: luanzl@dmu.edu.cn

（责任编辑：宋延君，罗森）