组蛋白脱乙酰酶在脂肪组织产热调控中的作用*

周若楠， 叶丽芳， 赵娟， 尚文斌，△

组蛋白脱乙酰酶在脂肪组织产热调控中的作用*

周若楠1， 叶丽芳1， 赵娟2， 尚文斌1，2△

（1南京中医药大学附属医院内分泌科，江苏 南京 210029；2南京中医药大学代谢病中医研究重点实验室，江苏 南京 210023）

脂肪组织；产热；组蛋白脱乙酰酶；表观遗传学

肥胖是由机体能量代谢失衡所引起的营养性疾病，是2型糖尿病、脂肪性肝病、冠状动脉粥样硬化等疾病的主要危险因素［1-2］。脂肪是机体能量代谢的“调节中心”。除白色脂肪的储能作用外，棕色及米色脂肪还可以通过适应性非战栗性产热（adaptive non-shivering thermogenesis）的方式将能量散失。脂肪组织的产热调节在肥胖的病理生理过程中发挥重要作用，受多种蛋白的调控［3］。组蛋白脱乙酰酶（histone deacetylases， HDACs）可以广泛调节细胞内组蛋白及非组蛋白的乙酰化水平，继而影响脂肪组织的产热作用和肥胖的发生发展。本文就HDACs以及HDAC抑制剂对脂肪组织产热的调控作用及其研究进展作一综述，旨在为肥胖及其相关性疾病的防治提供参考资料。

1 脂肪组织的分类及在产热中的作用

在哺乳动物内，脂肪组织可根据来源、形态及功能的不同分为白色脂肪及棕色脂肪两大类。其中，白色脂肪遍布全身皮下及内脏周围，普遍被认为是机体的“能量仓库”，以脂肪酸的形式储存和释放能量，供机体生命活动所需；而棕色脂肪则主要分布于颈部、肩胛间区等部位，通过适应性非战栗性产热的方式消耗葡萄糖、脂肪酸等底物，将能量以热能的形式散失［4］。

棕色脂肪的产热功能主要由棕色脂肪细胞内的解偶联蛋白1 （uncoupling protein 1， UCP1）介导。UCP1是由2个32 kD亚基组成的二聚体，特异性表达于棕色脂肪细胞线粒体内膜上，通过在线粒体内膜上形成质子通道，解偶联氧化磷酸化，将化学能转化为热能耗散［5］。也有一些研究发现棕色脂肪组织的产热过程并不完全依赖UCP1：钙离子循环、肌酸循环等生物过程也可以为棕色脂肪产热提供能量［6-7］。

除棕色脂肪外，白色脂肪组织亦能发挥一定的产热作用。研究显示，特定刺激（如冷暴露、交感刺激等）不仅可以加速棕色脂肪细胞分化，提高棕色脂肪细胞产热能力［8］，还可以使白色脂肪组织内产生一种含有多房脂滴及高密度线粒体的“棕色脂肪样”细胞即米色脂肪细胞，这一过程则被称为白色脂肪米色化［9］。米色脂肪细胞具有与棕色脂肪细胞相似的UCP1表达和产热能力［10］。与棕色脂肪细胞不同的是，米色脂肪细胞存在于白色脂肪组织内（尤其是皮下区域），可由生肌因子5阴性（myogenic factor 5 negative， MYF5-）的前脂肪细胞、白色脂肪细胞或平滑肌样细胞分化而来，而棕色脂肪细胞主要来源于MYF5+前脂肪细胞［4，11］。

作为脂肪产热的两种主要形式，棕色脂肪产热与白色脂肪米色化均参与机体能量平衡的调节。促进脂肪组织产热可以对抗肥胖诱导的糖脂代谢紊乱和胰岛素抵抗等病理过程。正电子发射计算机断层成像扫描证实，成年人体内的棕色脂肪组织含量与体质指数、体脂含量及空腹血糖水平呈负相关［12］。在饮食诱导的肥胖（diet-induced obesity， DIO）模型小鼠体内，棕色脂肪组织UCP1蛋白的表达被显著抑制［13］，而使用冷刺激或β3-肾上腺素能受体（β3-adrenergic receptor， β3-AR）激动剂激活棕色脂肪组织产热则能够减轻DIO动物的高胰岛素血症，提高外周组织的胰岛素敏感性，减少异位脂质沉积［14］。另外，白色脂肪米色化还可介导肥胖状态下的白色脂肪组织重塑，使微血管和交感神经纤维增多，减少脂肪组织纤维化，提高胰岛素敏感性，调节全身糖脂稳态［15］。白色脂肪米色化对于体内棕色脂肪含量较少的肥胖人群，特别是老年肥胖人群中肥胖相关疾病的防治，具有独特的应用价值［16］。

2 HDACs的分类与功能

自1996年Taunton等［17］发现HDAC1以来，迄今为止，在哺乳动物中共发现4类18种不同的HDACs。Ⅰ类HDACs （HDAC1、2、3、8）和Ⅳ类HDACs （HDAC11）主要分布于细胞核内； Ⅱb类HDACs （HDAC6、10）主要分布于胞质内； Ⅱa类HDACs （HDAC4、5、7、9）则可以在核质间穿梭； Ⅲ类HDACs即NAD+依赖的sirtuin脱乙酰酶（SIRT1~7），分布在不同的细胞组分中［18］。大量研究表明， HDACs不仅能够介导组蛋白赖氨酸位点的去乙酰化，调控特定基因的转录和表达，还可以通过调节细胞内非组蛋白的乙酰化水平，激活或抑制信号蛋白，参与多种生命过程的调控［19］。故越来越多的研究开始关注HDACs与不同生物学过程的关系及其调控机制，以寻求新的药物作用靶点以及治疗心血管疾病、代谢性疾病和肿瘤等多种疾病的新药物［20-22］。

3 HDACs调控脂肪组织产热的分子机制

继Gao等［23］首次证明泛HDACs抑制剂丁酸（butyrate）具有提高棕色脂肪产热及线粒体功能、减轻DIO模型小鼠胰岛素抵抗的作用之后，后续的研究表明HDACs可以通过多种分子机制对棕色脂肪产热和白色脂肪米色化产生影响［24］。

3.1HDACs对脂肪组织产热的转录调控

3.1.1 转录因子调节 转录因子是转录起始过程的重要参与者，HDACs对脂肪产热相关转录因子的乙酰化及非乙酰化调节影响着棕色脂肪产热及白色脂肪米色化进程。

在小鼠原代棕色脂肪细胞中，Chi等［25］应用免疫共沉淀实验证实HDAC3可以与含PR结构域蛋白16 （PR domain containing 16， PRDM16）直接相互结合，而PRDM16是控制脂肪表型分化的关键分子，通过与过氧化物酶体增殖物激活受体γ （peroxisome proliferator-activated receptor γ， PPARγ）、PPARγ辅激活因子1α （PPARγ coactivator-1α， PGC-1α）、锌指蛋白516（zinc-finger protein 516， ZFP516）等蛋白直接结合，提高上述蛋白转录活性而发挥促进肪细胞分化与产热的作用。HDAC3特异性抑制剂RGFP966处理可提高原代棕色脂肪细胞中UCP1等产热蛋白的表达；然而，在基因敲除小鼠的原代脂肪细胞中， RGFP966上调产热蛋白的功能被削弱，说明HDAC3对棕色脂肪组织产热的调节作用与PRDM16的功能密切相关［26］。另外，研究也表明SIRT1可以促使PPARγ的Lys268及Lys293位点去乙酰化，从而招募并增强PRDM16与PPARγ结合，促进白色脂肪米色化，增强其产热功能［27］。

PGC-1α是调控线粒体生成与氧化代谢的主要分子，对棕色及米色脂肪细胞的生成具有重要作用［9］。研究表明，在原代前棕色脂肪细胞中， SIRT6可以与磷酸化的转录激活因子2 （activating transcription factor 2， ATF2）相互作用，并促使磷酸化的ATF2结合于-基因启动子上，增强PGC-1α蛋白的表达。基因脂肪特异性敲除的小鼠，则会因白色脂肪米色化受损及棕色脂肪白色化等原因出现肥胖、胰岛素抵抗及严重的脂肪肝［28］。在HIB-1B前棕色脂肪细胞中，过表达sirtuin家族中的另一成员基因也被证实可以促进PGC-1α和UCP1蛋白的表达［29］。反之，在HIB-1B细胞中过表达-基因同样可以上调SIRT3及UCP1蛋白的表达。但是，在基因沉默的小鼠胚胎成纤维细胞内过表达-基因，则无法诱导等产热基因的表达［30］。这提示SIRT3与PGC-1α的互动是PGC-1α调控棕色化进程的必要环节，是棕色脂肪适应性产热的关键。

3.1.2 染色体修饰 染色质重塑是转录前调控的重要过程，组蛋白的共价化学修饰和依赖ATP的物理修饰是染色质重塑的两种主要途径。大量证据表明，HDACs参与染色质重塑的多个环节，并可通过染色质重塑调控棕色脂肪产热及白色脂肪米色化。

组蛋白的共价化学修饰多发生在组蛋白末端残基上，包括甲基化、乙酰化、磷酸化和泛素化等。HDACs可通过移除组蛋白赖氨酸侧链ε氨基上的乙酰基以达到脱乙酰化，从而抑制转录进程［18］。Long等［11］的研究表明，脂肪特异性敲除基因可以通过上调及增强子上组蛋白H3第27位赖氨酸（histone H3 lysine 27， H3K27）的乙酰化，介导C57/BL6小鼠腹股沟及皮下白色脂肪组织产生多脂滴、小体积的米色脂肪细胞。而乙酰化H3K27所需的原料乙酰辅酶A则可以由基因敲除所诱发的柠檬酸裂解及脂肪酸无效循环产生［31］。HDAC1与HDAC3同属Ⅰ类HDACs，同样具有抑制脂肪产热的作用。Li等［32］对A/J小鼠进行了为期7 d的冷刺激实验，结果显示，棕色脂肪组织中基因的表达随冷刺激时间的增长逐渐降低，基因表达则随冷刺激时间的增长逐渐增高；进一步的研究表明，在β3-AR激动剂刺激下， HDAC1蛋白会从-及启动子上解离，并招募赖氨酸特异性去甲基化酶6a至以上启动子区，使H3K27乙酰化水平升高， H3K27三甲基化水平降低，促进棕色脂肪细胞中的-及转录。

染色质重塑复合体是染色质物理修饰的主要工具。染色质重塑复合体通过与染色质结合，以ATP依赖的方式改变组蛋白与DNA的结合相，使DNA结合蛋白更易接近核小体DNA，以便转录。这一过程中，组蛋白化学修饰酶可以与染色质重塑复合体发挥协同作用［33］。溴结构域蛋白2 （bromodomain protein 2， BRD2）是溴结构域和超末端蛋白（bromodomain and extraterminal， BET）家族成员，具有与染色质重塑复合体相似的染色质调节活性［34］。同时，作为能够选择性识别乙酰化赖氨酸的“阅读器”， BRD2能够抑制棕色脂肪细胞分化。HDAC11可以与BRD2蛋白的ET区域直接结合。在HIB-1B前棕色脂肪细胞中，过表达基因可以削弱增强子H3K27的乙酰化，同时抑制-及基因的转录，而沉默则可以消除过表达导致的产热抑制作用，提高脂肪分化相关蛋白PPARγ和C/EBPα的表达，促进棕色脂肪细胞分化，说明HDAC11可能通过BRD2抑制脂肪组织的产热效应［35］。

3.2 HDACs对脂肪组织产热的非转录调控 近年来，越来越多的研究开始关注HDACs在非转录调控中的作用。HADCs通过影响一些非组蛋白的乙酰化修饰而调节细胞内信号转导，这些信号蛋白参与了棕色脂肪产热及白色脂肪米色化的调控。

在脂肪细胞中， β3-AR接收的激活信号可经由Gs蛋白及cAMP-PKA信号通路介导，促进UCP1表达及脂解发生，促进产热。研究表明，基因敲除会使小鼠棕色脂肪组织cAMP及UCP1的表达显著下调，棕色脂肪组织产热受损；进一步体外培养研究显示腺苷酸环化酶激活剂佛司可林（forskolin）刺激可以回升基因敲除小鼠棕色脂肪组织UCP1蛋白的表达水平，这说明HDAC6对棕色脂肪产热的调控作用与cAMP-PKA通路密切相关［36］。

成纤维细胞生长因子21 （fibroblast growth factor 21， FGF21）作为成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor， FGF）蛋白家族成员，是一种由肝、脂肪等多种组织分泌的激素，具有促进葡萄糖及脂肪酸氧化、提高适应性产热的功能［37］。基因敲除可以通过提高小鼠皮下脂肪的FGF21表达，促进皮下白色脂肪米色化，增加能量输出，从而减轻高脂饮食诱导的胰岛素抵抗及脂质异位沉积［38］。亦有证据提示， HDAC9对脂肪细胞分化的影响可能并不依赖HDAC9的脱乙酰活性，故HDAC9对FGF21表达及白色脂肪米色化的影响是否与其脱乙酰活性相关仍需进一步研究［39］。

衰老也是脂肪组织产热受损及肥胖发生发展的一个重要危险因素。细胞衰老过程与多种信号转导途径密切相关，尤其是p53/p21信号通路［40］。Khanh等［41］收集了70~80岁老龄志愿者的脂肪组织来源间充质干细胞（adipose tissue-derived mesenchymal stem cells， AT-MSCs），并使用米色脂肪细胞分化培养基进行诱导，结果显示老龄志愿者AT-MSCs被诱导成为米色脂肪细胞的能力较婴儿组明显减弱，且SIRT1蛋白表达水明显下降。而在AT-MSCs过表达基因则可以通过下调p53/p21衰老信号通路相关蛋白表达，提高老龄志愿者AT-MSCs向米色脂肪细胞分化的能力。这表明老年人白色脂肪米色化能力下降与SIRT1及其调控p53/p21衰老相关信号通路的能力密切相关。

3.3 不同HDACs在脂肪组织产热调控中的差异 不同的HDACs类别和亚型对脂肪组织产热的调控作用及机制呈现一定的差异性和多样性（表1）。

表1　HDACs与脂肪组织产热

泛Ⅰ类HDACs抑制剂MS-275治疗肥胖小鼠2周后，小鼠机体耗氧量和能量消耗显著提高，胰岛素抵抗及肝脏内脂质沉积得以改善，同时白色脂肪组织米色化水平升高［42］。同样，在DIO模型小鼠中， MS-275也能降低体重和体内白色脂肪含量，升高冷刺激下的体温，促进白色脂肪和棕色脂肪的UCP1的表达［43］。Ⅳ类HDACs即基因敲除的小鼠模型也被证实可以促进棕色脂肪产热及白色脂肪米色化，抑制高脂诱导的肥胖表型。HDAC11属于Ⅳ类HDACs，脱乙酰活性相对较弱，所以HDAC11抑制剂可以较少影响其他生命活动，可能对肥胖治疗具有更大的应用潜力［35］。

与Ⅰ、Ⅳ类HDACs不同，Ⅲ类HDACs即sirtuin家族中的SIRT1、3、6具有提高棕色脂肪产热、减轻DIO小鼠胰岛素抵抗的作用［28-30，44］。而SIRT1、6亦被证实可以通过促进白色脂肪米色化而抑制DIO模型小鼠的肥胖表型［27-28］。

比较特殊的是Ⅱ类HDACs，此类HDACs对脂肪组织产热的影响并不统一。细胞实验显示Ⅱ类HDACs泛抑制剂MC-1568降低了HIB-1B前棕色脂肪细胞中基因的表达，而Ⅱ类HDACs中的不同亚型对棕色脂肪细胞产热作用的调控存在显著差异［45］。基因敲除会使小鼠棕色脂肪组织cAMP及UCP1的表达显著下调［36］，而基因敲除则可以通过提高DIO模型小鼠皮下脂肪的FGF21水平，促进DIO小鼠皮下脂肪UCP1的表达［38］。其他研究也显示，在HIB-1B前棕色脂肪细胞中，、、基因敲除可以使基因表达轻微降低，而敲除、则上调了基因的表达［32］。这可能与每个亚型HDAC不同的乙酰化目标蛋白和位点有关。也有观点认为，由于Ⅱ类HDACs （HDAC4~7、9）自身的脱乙酰活性较弱，或完全没有脱乙酰活性，主要依赖招募Ⅰ类HDACs完成脱乙酰反应，故Ⅱ类HDACs是一类假酶（pseudoenzymes）［46］。而Ⅱ类HDACs对脂肪组织产热的调控很有可能依赖于其蛋白的非脱乙酰功能，与Ⅱ类HDACs的脱乙酰功能无关［39］。但这一观点尚未得到直接证据证实。

4 结语

近年来，HDACs调控脂肪组织产热作用及其机制的研究取得重要的进展，也是目前的研究热点，但是仍存在一些问题需要深入研究。首先，大多数研究结果来源于细胞和动物层面的试验， HDACs调控脂肪组织产热的作用尚缺乏足够的人体临床试验支撑。其次，虽然目前对于HADC靶向药物在肥胖等代谢性疾病中的应用，已开展了一些临床研究［47］，但是还没有成熟的临床运用；现有的研究结果表明，多种HDACs靶向药物，如HDACs抑制剂丙丁酸钠（sodium phenylbutyrate）、SIRT激动剂白藜芦醇（resveratrol）等可以显著改善肥胖患者的体脂分布、外周组织胰岛素敏感性及糖脂代谢［48-49］，然而这些作用是否与HDACs对脂肪组织产热的调控有关仍有待进一步探究。此外， HDACs对脂肪组织产热调控机制存在复杂性和多样性。不同类别的HDACs对脂肪产热的调节作用有所不同，即使同一类别的不同亚型HDACs对于脂肪产热的调控作用也不尽相同。所以，针对不同类别或亚型的HDACs，开发特异性靶向药物，一方面高效调控脂肪产热，另一方面可以削弱或消除泛HDAC抑制可能带来的诸多不良反应。

总之，今后仍需进一步深入研究HDACs调控脂肪组织的产热作用及其分子机制，探索和开发针对HDACs的新药物，用于肥胖以及其相关代谢疾病的防治。

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Emerging roles of histone deacetylases in adipose tissue thermogenesis

ZHOU Ruo-nan1， YE Li-fang1， ZHAO Juan2， SHANG Wen-bin1，2△

（1，，210029，；2，，，210023，）

Brown and beige adipose tissues regulate body enegy expenditure through thermogenesis， which convertes energy into heat by oxidative phosphorylation uncoupling. As an important class of epigenetic modifying enzymes， histone deacetylases （HDACs） plays a role in adipose tissue thermogenesis through modulating chromatin structure， gene transcription as well as cellular signaling transduction by deacetylating histones and non-histone proteins. Different classes and isoforms of HDACs show diverse effects on the targets and processes of adipose tissue thermogenesis. In this review， we summarized the effects of HDACs and HDAC inhibitors on adipose tissue thermogenesis， in order to provide more reference for the treatment of obesity-related metabolic diseases．

Adipose tissue； Thermogenesis； Histone deacetylases； Epigenetics

R589.9； R363.2

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2020.11.026

1000-4718（2020）11-2099-06

2020-01-04

2020-06-20

国家自然科学基金资助项目（No.81873060）；江苏省高等学校自然科学研究面上项目（No.18KJB360010）

Tel: 025-85811146; E-mail: wbshang@njucm.edu.cn

（责任编辑：林白霜，罗森）