肿瘤免疫治疗新进展

成春艳 王平 张利斌 许哲源

（1 昆明理工大学医学院 云南 昆明 650500）

（2 云南省第一人民医院 云南 昆明 650032）

2018 年，CA 杂志发布的最新的全球癌症统计报告显示，全球癌症负担持续增长，2018 年将有1810 万例新发病例和960 万人死亡[1]。如今恶性肿瘤已成为危害人类健康的重要杀手，而针对癌症的研究和治疗也成为了当前临床医学的研究热点，2018 年诺贝尔生理学或医学奖颁给了美国免疫学家James P Alison 和日本免疫学家Tasuku Honjo，以表彰他们在“发现负性免疫调节治疗癌症的疗法”方面的贡献。免疫治疗作为最炙手可热的研究领域使得它在癌症治疗方面的地位逐渐提高，在未来如何更加精准地使用免疫疗法，挑选真正受益患者仍然需要进行深入探索。本文就免疫检查点抑制剂的临床研究、免疫生物标志物、肿瘤免疫治疗等进行综述。

1.免疫检查点

1.1 细胞毒性T 性淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）

1987 法国免疫学家Pierre Golstein 课题组在Nature 上发文，率先报道他们通过筛选小鼠杀伤性T 淋巴细胞的cDNA 文库时发现了CTLA-4（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4），该基因当时发现定位于小鼠1 号染色体C 带，编码233 个氨基酸，属于免疫球蛋白超家族分子[2]；1994 年芝加哥大学Jeffrey A. Bluestone 课题组在Immunity 上报道CTLA-4 是T 细胞激活的负控因子，并且首次发现使用抗体阻断CTLA-4 的信号通路能够激活免疫反应[3]。

机体抗肿瘤的免疫反应中，T 细胞的活化既需要抗原递呈细胞（antigenpresenting cells，APC）表面的主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）—抗原肽复合物提供的第一信号，又需要其表面协同刺激分子（B7）提供的第二信号[4]。

1.2 程序性死亡受体1（PD-1）/程序性死亡受体配体1（PD-L1）

1992 年，本庶佑研究组在The EMBO Journal 发表文章，首次报道并克隆了PD-1 基因[5]；1999 年8 月，本庶佑研究组在Immunity 杂志上报道了PD-1 基因敲除的小鼠会发生一些自身免疫疾病性状（例如增生性狼疮肾小球肾炎与肾小球肾炎），表明PD-1 具有抑制免疫的功能[6]；2000 年的10 月份，本庶佑研究组在Journal of Experimental Medicine发表论文首次指出PD-L1 为PD-1 的配体（B7-H1 被新命名为PD-L1）[7]；2001 年，Gordon J. Freeman 课题组在Nature Immunology 上发表论文，报道他们发现了PD-1 的第二个配体PD-L2 能够抑制T 细胞的激活，明确了PD-L-PD-1 通路在调控T 细胞应答中的重要作用[8]。PD-1 是一种Ⅰ型跨膜糖蛋白，属于CD28 家族成员。主要表达于活化的T 细胞、B 细胞及活化抗原提呈细胞上的抑制性受体。PD-1 与其配体PD-L1 或PD-L2 结合后可抑制CD4+CD8+T 细胞的增殖与活化，使T 细胞处于失活状态。可导致机体内细胞毒性T 淋巴细胞（cytotoxic lymphocyte，CTL）的凋亡或无能。

1.3 新的免疫检查点

淋巴细胞活化基因-3（1ym phocyte activation gene-3，LAG-3）在活化的T 细胞、调节性T 细胞（regulatory T cell，Treg）及自然杀伤细胞表面表达上调，抑制效应T 细胞、促进调节性T 细胞功能发挥免疫抑制作用，但此前关于LAG-3 如何实现对不同T 细胞亚群功能的调控机制尚未完全明确。而最近陈列平教授团队在cell[9]上在线发表了一项最新研究，描述了一个新型免疫逃逸机制的分子机理。这篇文章中指出发现FGL1 是LAG-3 的主要配体，当这两个蛋白结合后，有着抑制免疫系统的功能。且在后续的实验中证实了在小鼠里敲除了FGL1 基因，发现这些小鼠的T 细胞免疫力果然得到了增强并利用单克隆抗体，对FGL1 与LAG-3 的结合进行抑制。发现小鼠的抗肿瘤免疫力也能得到提高。

2018 年12 月，来自法国的科学家们通过研究发现，NKG2A抗体有望作为一种充满潜力的免疫检查点抑制剂，其或能促进T细胞和自然杀伤细胞的抗肿瘤能力，当与当前现有的免疫疗法相结合时能更好地治疗癌症患者[10]。

2.生物标志物

免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗是癌症免疫治疗史上的一次革新，但在接受ICI 治疗之后，只有一小部分病人能够获得持续的疗效，早期研究表明，PD-L1 免疫组化水平，T 细胞浸润程度，T 细胞受体的克隆特征，基因表达谱系，以及外周血中得一些标记都可能与ICI 的临床治疗效果相关[11]。近日，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSK）的研究人员在Nature Genetics 上发表了一篇关于TMB 与免疫检查点抑制剂标记物有关的文章[12]。在众多类型的癌症中发现一个普遍现象：癌细胞的突变水平越高，患者接受检查点抑制剂治疗后的生存率越高，表明肿瘤突变荷载（TMB）可能是一个可用于预测不同类型肿瘤患者对免疫检查点抑制剂免疫疗法反应的有用指标。通过MSK-IMPACT 进行了基因检测：对1662 名接受过免疫检查点抑制剂的患者做了临床数据和基因组数据的分析，其中包含了多种不同类型的肿瘤在大部分肿瘤组织中都发现了一个趋势：肿瘤突变负荷程度越高，患者接受免疫治疗后的整体生存率越高。同种癌组织中突变负荷值居前20%的患者，免疫检查点抑制剂的治疗显著有效；也对每一种类型的肿瘤单独做了TMB 和总体生存率的关系分析，也得到了相似结果。

3.肿瘤免疫治疗新进展

2018 年9 月发表在Cell 杂志上的一项研究中，美国加州大学的科学家利用生物信息学方法研究发现，CD4+ T 细胞的结合伴侣—MHC-Ⅱ分子可能对新生肿瘤的影响要大于MHC-I分子，这一发现或能帮助科学家们改进癌症免疫疗法并预测哪些患者会对疗法产生更好的反应[13]。同一个月，发表在Nature 杂志上的一篇研究报告中，来自葛兰素史克公司的科学家们开发了一类新型免疫疗法药物来治疗某些常见的癌症，研究人员发现了一类分子家族，其能激活STING 蛋白，进而诱发机体释放一类T 细胞，从而识别并且破坏癌细胞[14]。近日，上海市肺科医院周彩存教授团队带来一项突破发现，研究表明，通过调节肿瘤微环境，低剂量阿帕替尼有助于增强抗PD-1/PD-L1 药物对肺癌的疗效[15]。以上结果在细胞株和小鼠模型中得到了进一步验证。使用低剂量阿帕替尼与PD-L1联合治疗，能够显著延缓肿瘤生长，减少转移灶数量，并且在小鼠模型中延长了存活期。

癌症治疗经历了手术治疗、放化疗、靶向治疗，再到如今的越来越成熟的免疫治疗和免疫联合治疗，使越来越多的患者受益，2018 年多种类型肿瘤被FDA 批准进入到免疫检查点阻断（immune checkpoint blockade，ICB）治疗的临床试验中。新的免疫检查点和生物标志物的发现也为免疫治疗精准化治疗带来了曙光。然而免疫治疗作为肿瘤新型治疗模式，仍然需要不断的探索，从而让更广泛的患者获益，使治疗个体化、精准化，延长患者的生存期。