2型糖尿病伴视网膜病变中医证型与血脂、心率变异性及心律失常相关性

林清华， 谢慧文

（1. 广州中医药大学第一临床医学院，广东广州 510405；2. 广州中医药大学第一附属医院，广东广州 510405）

目前，糖尿病的发病率和死亡率呈逐年增高的趋势，据预测，至2030 年全球糖尿病患者人数将超过4 亿。糖尿病并发症的危害包括有眼、心、肾及神经等组织功能损害[1]，其中最主要的是视网膜病变，而后逐渐累及心、肾等脏腑。糖尿病患者随着视网膜病变严重程度增加，心律失常发生的风险也随之升高。糖尿病患者多伴有血脂异常，在我国，这类人群约占糖尿病患者的三分之一[2]。中医将糖尿病命名为 “消渴”，分为气阴两虚证、肝肾亏虚证及阴阳两虚证，痰、瘀是其发病的至关重要因素，观察其中医证型与心律失常相关性，可为糖尿病早期预防发生心律失常提供临床参考。

1 对象与方法

1. 1研究对象及分组选取2017年1月至2019年10 月在广州中医药大学第一附属医院就诊的符合糖尿病视网膜病变诊断标准的患者，共137 例。其中男性73例，女性64例；年龄最小19岁，最大79 岁，平均年龄（69.43 ± 5.27）岁。根据中医证型分为气阴两虚、络脉瘀阻证（简称气阴两虚证），肝肾亏虚、目络失养证（简称肝肾亏虚证）和阴阳两虚、血瘀痰凝证（简称阴阳两虚证），3组例数分别为38例、47 例和52例。

1. 2诊断标准

1. 2. 1 西医诊断标准 参照《中国2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》[3]中关于糖尿病视网膜病变的诊断标准：①符合糖尿病诊断；②眼底检查可发现微血管病变，如动脉瘤、出血、硬性渗出、黄斑水肿、新生血管积血等。

1. 2. 2 中医辨证标准 参照《糖尿病视网膜病变中医防治指南》[4]将糖尿病伴视网膜病变患者分为气阴两虚证、肝肾亏虚证及阴阳两虚证3种证型。

1. 3观察指标

1. 3. 1 血脂指标 观察不同中医证型糖尿病伴视网膜病变患者的总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）等血脂指标的差异。

1. 3. 2 动态心电图 根据24 h 动态心电图结果，观察不同中医证型糖尿病伴视网膜病变患者的心率变异性指标及各种类型心律失常发生率的差异。心率变异性时域参数包括：全部窦性心搏NN 间期标准差（SDNN）、全程记录中每5 min N-N间期平均值的标准差（SDANN）、全程相邻N-N间期差值的均方根（RMSSD）、相邻R-R 间期相差≥50 ms占总窦性心律的百分数（PNN50）。心律失常的类型主要包括：①室上性心律失常；②室性心律失常；③传导阻滞；④ST-T 改变（ST 段抬高或下移、T波改变）。

1. 4统计方法使用SPSS 21.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料用均数± 标准差（x±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD 法分析；计数资料采用率或构成比表示，两组间比较采用卡方检验，多组间比较采用R × C卡方检验。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2. 1不同中医证型糖尿病伴视网膜病变患者的性别、年龄等基线资料比较38 例气阴两虚证患者中，男性19例，女性19例；平均年龄为（67.54 ±7.83）岁。47 例肝肾亏虚证患者中，男性26例，女性21 例；平均年龄为（68.35 ± 5.23）岁。52 例阴阳两虚证患者中，男性29例，女性23例；平均年龄为（72.09 ± 4.56）岁。3组患者的性别、年龄等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2. 2不同中医证型糖尿病伴视网膜病变患者的各项血脂指标比较表1结果显示：在糖尿病伴视网膜病变患者的中医证型中，阴阳两虚证的TC 和LDL-C水平高于其他2组证型，差异均有统计学意义（P＜0.01），而3 组证型的HDL-C 和TG 比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2. 3不同中医证型糖尿病伴视网膜病变患者的心率变异性指标比较表2 结果显示： 不同中医证型糖尿病伴视网膜病变患者的心率变异性指标比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。两两比较，阴阳两虚证的PNN50、SDANN、SDNN 低于其他2 组证型（P＜0.05或P＜0.01），而肝肾亏虚证组的PNN50 和SDNN 低于气阴两虚证组（P＜0.05 或P＜0.01），气阴两虚证的RMSSD 低于其他2 组证型（P＜0.01），其余各组两两比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 不同中医证型糖尿病伴视网膜病变患者的各项血脂指标比较Table 1 Blood lipid levels in type 2 diabetic retinopathy patients with various TCM syndromes [x ± s，c/（mmol·L-1）

表2 不同中医证型糖尿病伴视网膜病变患者的心率变异性指标比较Table 2 Heart rate variability time domain parameters in type 2 diabetic retinopathy patients with various TCM syndromes （x ± s）

2. 4不同中医证型糖尿病伴视网膜病变患者的心律失常发生率比较表3 结果显示：气阴两虚证、肝肾亏虚证与阴阳两虚证患者的心律失常发生率分别为18.4%、27.7%、67.3%，各中医证型的心律失常发生率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。两两比较，阴阳两虚证的心律失常发生率明显高于气阴两虚证和肝肾亏虚证，差异均有统计学意义（P＜0.01）；而气阴两虚证与肝肾亏虚证比较，差异无统计学意义（P＞0.05），提示阴阳两虚证发生心律失常的概率高于其他2组证型。

表3 不同中医证型糖尿病伴视网膜病变患者的心律失常发生率比较Table 3 The incidence of arrhythmia in type 2 diabetic retinopathy patients with various TCM syndromes [n/例（p/%）]

3 讨论

大量研究显示，糖尿病伴有血脂异常的患者占糖尿病人数可达一半以上，血脂异常是糖尿病患者发生并发症的不可忽视的相关因素之一。脂蛋白酯酶是脂质代谢过程中水解三酰甘油的关键因素，其活性可受胰岛素水平影响而改变[5]。糖尿病患者胰岛素水平偏低或是对胰岛素信号产生抵抗，脂蛋白酯酶因而逐渐出现失活反应，水解功能下降，三酰甘油水平相应升高，产生大量TG，同时显著激活肝脂肪酶与磷脂转移蛋白作用，HDL-C 随之大量分解，由其合成的LDL-C 含量增加；此外，胰岛素抵抗对游离脂肪酸在肝脏中代谢具有弱化作用，游离脂肪酸生成TG水平显著增多，对LDL-C的消除能力下降[6]，易与血管内皮蛋白多糖结合，此时的LDL-C 可抵抗被分解的过程，沉积于血管内壁，而糖化后的HDL-C 的保护功能也受到糖化的影响而减弱，血管弹性降低，僵硬度增加，从而产生血管的异常变化。脂类物质堆聚肝内，对胰岛素信号应答作用进一步弱化，也破坏胰岛β 细胞对糖分解利用的相关功效，使得葡萄糖转化脂肪的部分减少，加重葡萄糖聚集状态。

糖尿病伴视网膜病变患者由于血液黏稠度增加引起视网膜内血管阻滞，细胞因缺血缺氧而死亡，血管内皮生长因子异常增多，形成新生血管或伴出血，产生视网膜一系列病变。随着血糖升高而引发的心律失常可能与以下途径相关：（1）氧化应激：高血糖可通过蛋白质非酶糖基化和氨基己糖通路等多途径使得心肌细胞氧化与抗氧化平衡失调，细胞毒性增加，导致细胞信号传导异常，影响复极化过程，从而导致折返性心律失常。（2）离子含量失常：当高血糖时，将激活多元醇通路中的关键因素醛糖还原酶[7]，导致细胞中离子含量异常，经钠钾ATP 酶的作用，离子交换量异常，使得动作电位去极化速度异常加快，从而增加产生折返冲动的可能性。（3）传导通道异常：基质金属蛋白酶过度活化引起间隙连接蛋白降解，纤维化表达增加，心肌异常重构；缝隙连接可导致心肌磷酸化相应减少，心肌细胞通道受阻，影响传导速度，从而容易导致心律失常发生[8]。（4）多元醇通路激活：血糖长期不稳定，可引起自主神经改变[9]，交感神经与迷走神经兴奋性异常，两者间平衡受到干扰，改变心肌细胞动作电位不应期，从而导致诱发心律失常发生的概率增加。

糖尿病属中医 “消渴” 范畴。目前，多数中医学者认为，依据其发展过程特点，可分为气阴两虚证、肝肾亏虚证及阴阳两虚证，痰瘀是该病变化的关键因素，在早期气阴两虚向晚期阴阳两虚发展中，表现出痰瘀逐渐加重的状态[10]。早期以阴虚起病，阴液虚少则气血化生减少，气少无以推动血行，开始出现血滞现象；随着病情发展，阴阳两方虚衰情况更为明显，后天脾气亏损，运化痰湿能力弱化，气血痰湿滞留逐渐加重，郁而成瘀。糖尿病发病以阴虚为主，加上血脉瘀滞[11]，肝具备疏泄藏血的功能，肝气过盛，则气血疏通不畅，目络失养；心与气血运行密切相关，气血正常运作受阻，则心气不足以推动运行，导致心的正常生理功能受损；随着年龄的增加，中年之后，各脏腑功能逐渐衰退，肾精不足，肾阳虚衰，阳气功能减退，日久伤及心阳，导致心肾阳虚，阳虚气化无力、温煦不足、推动乏力，气血津液化源不足，痰浊瘀血阻塞，络脉痹阻不通，精血上充受阻，阴质不够，心神失养。阴邪的聚积所致的阳气日渐亏虚，引起气化更加无力，因而痰瘀等阴邪之物堆积，导致病程迁延难愈，形成恶性循环。

心律失常虽为现代医学用词，但其发病主要因先天不足或后天失养，亦因久病体虚、七情内伤、饮食不当、劳逸过度所引起的脏腑气血阴阳失调；或因外邪耗伤气阴，并传入脉，滞于心。外感阴寒之邪，阴寒凝聚，阻滞气血，阴邪过多留滞脉道，流通不畅，则可导致其病发；情志失衡，过于忧思，则可损伤脾的运化痰湿功能，导致痰饮凝滞，或是气郁发怒，导致肝气疏泄作用受阻，或是饮食失调，过食油腻高糖以及烟酒过度，导致痰湿等阴性物质生成增加，加之脾与肝的运化疏通等阳化功能受损，导致痰饮等阴邪成形，阻塞脉道，而发为该病。心律失常发病的主要病机为心脉阻滞，心与气血运行紧密相关，心气不足，则气血正常运作受阻；肝具备疏泄藏血的功能，肝气过盛，则气血疏通不畅；脾气虚衰，运化失健，则可蓄积痰湿阴邪；肺气虚弱，宣降与通调水道的作用失调，津液流通受阻，则可滞停为痰湿等阴邪，可见各个脏腑疏通和调节气血运行的阳化气功能受损，可引起气血瘀滞而加重瘀血、痰湿等阴邪成形，从而形成恶性循环。

本研究结果显示，阴阳两虚证的TC 和LDL-C水平高于其他2组证型，差异均有统计学意义（P＜0.01），而3组证型的HDL-C和TG比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。阴阳两虚证患者多数病程较长，或是年纪较大，阴阳亏耗较多，后天脾胃运化功能下降，未能及时清除体内堆积过量的痰湿，积聚日久而瘀堵脉络，血行不利。韩先平等[12]在36例糖尿病患者的研究中发现HDL-C水平在气阴两虚型最高，认为由于HDL-C 对血管的正性作用，故气阴两虚型糖尿病患者出现血管异常的概率可能较阴阳两虚型患者偏低，这与本研究结果有所不同，考虑可能与本研究样本量较少，研究结论出现一定偏差有关。

本研究结果还发现，阴阳两虚证的心律失常发生率明显高于气阴两虚证和肝肾亏虚证，差异均有统计学意义（P＜0.01）；而气阴两虚证与肝肾亏虚证比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。同时， 阴阳两虚证及肝肾亏虚证的PNN50、SDANN、SDNN相对较低（P＜0.05或P＜0.01），而气阴两虚证的RMSSD 较低（P＜0.01），提示2型糖尿病伴视网膜病变患者自主神经已经出现一定程度损伤，当迷走神经张力受到损伤时，可导致其神经末梢释放递质增多，与心肌膜上的相应受体结合后，可增加钾离子流通量，抑制钙离子交换，引起不稳定的心电生理；同时，血流不足状态易引发交感神经张力升高，心肌坏死，进而影响血管内皮组成，导致心肌纤维化和心肌重构，从而容易引起心律失常。阴阳两虚证患者交感与副交感神经活性较差，提示先天不足或是病程迁延而致阳气虚衰无以运化阴质废物，加之食用荤类较多，多余阴性物质堆聚，瘀滞脉道，导致心脏的气血供应不足而出现心悸的临床表现；同时，过量的脂质积聚于血管，影响血管内的结构组成和生理作用，以及交感神经与副交感神经活动功能之间平衡受到破坏，引起相应的活动性下降及对心脏活动的兴奋和抑制的调节异常，进而导致心律失常的发生。

由此可见，糖尿病早期以气阴两虚、肝肾亏虚证为主，其三种中医证型的分类亦可以表现为痰湿瘀血严重程度的逐渐增加，痰瘀等阴性物质逐渐形成积聚，通畅的脉络也发生相应的堵塞，随着病情进展，或是过食厚腻甜味，亦或是年龄增加，身体机能大大下降，阴性物质堆积，阳气功能虚衰，进而发展为阴阳失衡，气血流通受限情况明显加重，气行不畅，无以运化痰瘀，废物堆积，脉络正常生理功能下降，心脏的气血供应不足，交感与副交感神经的张力相应受损，引起心肌细胞损伤，进而发生心肌纤维化，导致心肌重构而出现心律失常。因而，临床上对于2型糖尿病伴视网膜病变患者的中医治疗，早期除了注重滋阴化瘀外，同时也不能忽略痰瘀对心的损伤，应及早进行预防，以降低其对心血管系统的损害。