足细胞内陷性肾小球病合并未分化结缔组织病一例

潘博 李海洋 刘晓惠

637000 南充，川北医学院(潘博，李海洋)；637000 南充，川北医学院附属医院(刘晓惠)

病例资料

患者，女，51岁，因“双下肢水肿1年余，伴夜尿增多7个多月”入院。患者1年前无明显诱因出现双下肢水肿，水肿为对称性、凹陷性水肿，平卧时水肿可减轻，晨轻暮重，无心累气促，无咳嗽咳痰，无活动后呼吸困难，无恶心呕吐，无畏寒发热，无关节疼痛，无口干眼干，无皮疹，无肉眼血尿，无尿频、尿急、尿痛、无排尿困难等不适，7个多月前患者出现夜尿增多，每晚约3～4次，院外未行诊治，今患者为进一步治疗，就诊于我院，门诊查尿常规：尿蛋白(+++)；24 h尿蛋白定量：1.31 g，为明确尿蛋白原因，遂收治我科。

既往史为既往2余年前患者因“多关节疼痛”于四川大学华西医院诊断为未分化结缔组织病，现采用口服强的松每次2.5mg，每日1次；口服来氟米特每次10 mg，每日2次；口服雷公藤多苷片每次20 mg，每日3次。，经治疗后患者关节疼痛好转，病情稳定。另有高血压、2型糖尿病、骨量减少病史2余年，患者诉平素血压、血糖控制较可，余无特殊。

体格检查为体温36.2 ℃，心率80 次/min，血压131/72 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，呼吸19 次/min；肾病面容、颜面及眼睑轻度水肿，双下肢轻度对称性凹陷性水肿、其余心、肺、腹体格检查未见明显异常。

辅助检查为24 h尿蛋白定量1.31 g；尿蛋白(+++)、潜血(-)；血白蛋白35.2 g/L；肌酐78 μmol/L、尿酸350 μmol/L、胱抑素C 1.28 mg/L；血常规、大便常规、电解质、血脂、糖化血红蛋白、乙肝两对半、输血前免疫、本周氏蛋白、类风湿因子、抗CCP、抗O、补体、结缔组织疾病筛查、肿瘤标志物、双肾彩色多普勒超声结果未见明显异常。

肾活体组织检查病理检查结果为免疫荧光(图1)肾小球5个，IgG(+)；IgA(+/-)；IgM(+/-)；补体C3(阴性)；补体C1q(阴性)；纤维蛋白原(阴性)；Alb(阴性)；kappa(+/-)；lambda(+/-)；C4c(阴性)；IgG1(+/-)；IgG2(阴性)：IgG3(阴性)；IgG4(阴性)；PLA2R(阴性)；THSD7A(阴性)；HBsAg(阴性)；HBcAg(阴性)；HBeAg(阴性)免疫荧光技术检测结果为免疫荧光可见IgG(+)。(图1)

图1 患者的肾活检病理图(免疫荧光400×) 1A.肾组织免疫荧光示IgG(+)；1B.肾组织免疫荧光示Kappa链(+/-)；1C.肾组织免疫荧光示Lambda链(+/-)

电镜结果显示肾小球：镜下检测到1个肾小球。毛细血管内皮细胞明显空泡变性，个别管腔内可见红细胞聚集，无明显内皮细胞增生，毛细血管襻开放，肾小囊壁层无明显增厚，壁层细胞空泡变性，无明显增生。基底膜：不规则增厚，厚度达1 200 nm，基底膜内靠近上皮侧可见较多大小不等的圆形膜性结构，基底膜有溶解现象。脏层上皮细胞：上皮细胞肿胀，空泡变性，足突弥漫融合。系膜区：系膜细胞和基质增生，未见电子致密物沉积。肾小管-间质：肾小管上皮细胞空泡变性，部分管腔扩张，上皮细胞微绒毛脱落，肾间质水肿伴炎症细胞浸润。肾间质血管：个别毛细血管管腔内见红细胞聚集。(图2)

注：图2A，黄色箭头所示基底膜内的较多大小不等的圆形膜性结构；图2B，红色箭头所示足突弥漫融合，基底膜有溶解现象。图2 患者肾组织电镜病理改变 2A.电镜,15 000×；2B.电镜,8 000×

光镜结果显示HE、特殊染色3项；送检肾穿刺组织常规做HE、PAS、PASM、Masson，主要为肾皮质，可见13个肾小球，其中4个肾小球缺血性球性硬化，2个肾小球节段性硬化。其余肾小球系膜细胞和基质轻度增生，毛细血管襻开放，外观显僵硬，基底膜增厚可见“空泡征”未见嗜复红蛋白沉积，未见纤维素样坏死，未见白金耳样结构，壁层上皮细胞无增生，未见新月体形成，个别肾小球球囊周纤维化。肾小管上皮细胞空泡及颗粒变性，灶状萎缩(萎缩面积约15%)，肾间质可见少量泡沫样细胞，灶状炎症细胞浸润伴纤维化，细动脉节段性玻璃样变，小动脉管壁增厚，内膜纤维化，管腔狭窄。(图3)

注：红色箭头代表肾小球基底膜处的“空泡征”。图3 患者肾组织光镜病理改变 3A.肾小球基底膜增厚可见“空泡征”(PAS,400×)；3B.毛细血管襻开放，外观僵硬，基底膜增厚(PASM,400×)

结合患者症状、体格检查、辅助检查本病例诊断为(1)足细胞内陷性肾小球病；(2)未分化结缔组织病；(3)高血压病3级 很高危组；(4)2型糖尿病；(5)骨量减少。

治疗方式为醋酸泼尼松25 mg口服,每日1次;雷公藤多苷片20 mg口服,每日3次;厄贝沙坦片150 mg 口服每日一次；1、2、3个月后患者门诊随访复查24 h尿蛋白定量分别为0.88 g、0.40 g、0.19 g；尿常规示蛋白质由3+转为阴性；患者双下肢水肿明显减轻，夜尿次数减少为每晚1～2次，治疗效果门诊仍在随访中。

讨 论

足细胞内陷性肾小球病(podocytic infolding glomerulopathy，PIG)，又称足细胞折叠性肾小球病，是一类罕见的肾小球病，日本肾脏病学会于2008年提出了PIG的概念[1-2]。目前，此类病例多在亚洲人群中报道，其中以日本报道较多，中国及欧美国家少有报道，WHO尚未将PIG列入到肾小球疾病分类中[1]。Zhang等[3]提到在全球报道的31例PIG患者中，24例为女性，7例为男性，几乎三分之二的患者被诊断为结缔组织疾病(connective tissue disease，CTD)。说明该病以女性多见，且多合并有系统性红斑狼疮、原发性干燥综合征、未分化结缔组织病、桥本甲状腺炎等自身免疫性疾病，另外也有合并多发性骨髓瘤及淋巴瘤其他相关疾病的相关报道[4-6]。

PIG临床表现：该病在临床表现上无特异性，在Joh等[1]报道的25例患者中，多有不同程度的蛋白尿，其中6例尿蛋白定量<1.0 g/24h;13例1.0～2.9 g/24h;6例>3.0 g/24h；21例患者肾功能正常，3例患者见镜下血尿，7例患者存在高血压，4例患者有肾功能不全伴有高血压，患者症状各异，但蛋白尿是其主要临床表现。

PIG病理特征：PIG其主要特征是光镜下表现为基底膜空泡样改变，电镜下表现为广泛的足细胞胞质陷入肾小球基底膜或肾小球基底膜内具有质膜结构[1，7]，本例患者光镜下基底膜增厚，可见“空泡征”。电镜下可见基底膜不规则增厚，基底膜内靠近上皮侧可见较多大小不等的圆形膜性结构，故符合诊断。

PIG病因及发病机制：目前PIG的病因及发病机制尚不明确，仍需进一步研究，推测可能与以下三方面相关：(1)免疫异常，Fujigaki等[8]及Joh等[1]都分别指出其中补体通路的过度激活在发病中起着关键作用。Fujigaki等[8]采用免疫电镜分析肾小球病变，发现在肾小球基膜(glomerular basement membrane，GBM)的细胞外组织中存在补体C5-9b复合物和波形蛋白。故认为足细胞和基底膜的损伤可能是由于补体C5-9b复合物攻击足细胞，从而导致了足细胞内陷和基底膜内的微粒结构。(2)足细胞损伤,表现为足突广泛融合，微绒毛转化和细胞质空泡化。Matsuo等[9]在电镜下观察到了微绒毛的形成和丝状肌动蛋白的增加，故认为足细胞损伤打破了足细胞基质的生物合成和降解之间的平衡，进而导致PIG进展。(3)GBM的异常。Matthai等[10]研究认为 GBM 的异常在 PIG 的发病过程中可能起促进作用。

对于PIG的治疗方案尚无共识，但据Joh等[1]、徐峰等[11]、徐丹丹等[12]等报道几乎所有患者单用糖皮质激素以及联合免疫抑制剂治疗后患者临床症状均有不同程度的缓解，尿蛋白定量较前减少，甚至转阴，从另一方面也提示PIG发病多与免疫机制异常相关。但具体激素使用剂量的大小没有统一意见。本患者采用小剂量激素、雷公藤、ARB治疗患者临床症状缓解，24 h尿蛋白定量明显减少，相关疗效仍在随访中。

从Joh等[1]随访1年报道的病例看,该病近期治疗效果尚可，远期预后尚不明确，且国内外报道PIG病例较少，目前需收集更多的病例以进一步研究PIG患者的远期预后。

综上，PIG为肾脏科罕见疾病，但近年来报道逐渐增多，该病应得到人们重视，尤其在亚裔人群中，建议对患有结缔组织疾病或者有易导致肾脏损伤的基础疾病的患者在无禁忌证的情况下行肾活检病理检查以明确其病因是原发性还是继发性，目前我们仍需收集更多类似的病例，个体化分析患者的病因，肾脏病理损害程度，制定针对病因且具有个体化的治疗方案，以期改善患者预后。