西藏地区糖尿病肾病的临床病理特征及预后分析

贺艳 王琰 次仁罗布 张蕾 阿勇 李国梁 索朗曲珍 党宗辉

850000 拉萨，西藏自治区人民医院肾内科(贺艳，次仁罗布，张蕾，阿勇，李国梁，索朗曲珍，党宗辉)；100044 北京，北京大学人民医院肾内科(王琰)

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病常见的微血管并发症之一[1]，也是引起ESRD的常见原因[2]。既往临床一般通过病史、微量白蛋白尿和肾功能减退等表现诊断DN，但越来越多的证据显示临床表现和病理改变程度往往并不匹配[3]，肾脏病理分型才是诊断和评估DN病情更为准确的指标[4]。

西藏高原地区因其独特的地理环境和风俗习惯，DN的特点也很可能不同于低海拔地区。目前关于西藏地区DN患者的报道甚少，这与本地区尚未普遍开展肾穿刺活检技术有关。西藏自治区人民医院肾内科于2016年起开展肾脏穿刺活检，近4年来收集了48例经肾穿刺活检确诊DN患者的病例资料。本研究旨在通过回顾性分析这些患者的病例资料，总结高海拔地区DN疾病的临床和预后特点。

资料与方法

一、研究对象

选取2016年4月至2019年12月间在西藏自治区人民医院肾脏内科行肾穿刺活检证实存在DN的患者为研究对象。所有患者均满足以下条件：(1)符合1999年WHO关于糖尿病的诊断标准[5]；(2)均在我科行超声引导下经皮肾穿刺活检术，标本送往北京大学第一医院肾内科进行免疫荧光、光镜和电镜检查，光镜检查包括HE、PAS、PASM和Masson染色，肾活检标本经免疫荧光、光镜和电镜确诊为DN。排除标准为合并其他肾小球疾病的患者。

二、研究方法

1.基本资料 从既往病历资料中收集患者的临床资料，包括性别、年龄和体质量指数(body mass index，BMI)等一般情况，以及患者肾穿刺活检前的血压、空腹血糖、24 h尿蛋白定量、血生化指标和是否存在糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)等。将本研究队列的临床资料与ADVANCE等[6]研究的DN队列进行比较。

2.DN患者的肾脏病理分型 收集患者的肾脏病理资料，根据2010年美国肾脏病理学会提出的DN肾脏病理分型标准[7]对病理进行分型。DN病理分型共分Ⅳ型：Ⅰ型，轻度或非特异性光镜改变，电镜显示肾小球基底膜(glomerular basement membrane，GBM)增厚，GBM>395 nm(女性)，GBM>430 nm(男性)；Ⅱa型，轻度系膜增生，系膜增生>25%，系膜增生面积<毛细血管袢腔面积；Ⅱb型，重度系膜增生，系膜增生>25%，系膜增生面积>毛细血管袢腔面积；Ⅲ型，结节性硬化，至少有一个确定的Kimmelstiel-Wilson(K-W)结节；Ⅳ型晚期糖尿病肾小球硬化，肾小球硬化>50%。患者根据肾脏病理分期分为4个亚组比较亚组间的差异。

3.随访 记录患者的治疗方案并对所有患者采取电话访问进行随访。结局事件定义为需要肾脏替代治疗或死亡，对患者进行生存分析，并根据是否发生结局事件将患者分成两个亚组，进行组间比较。

三、统计学方法

采用SPSS21.0进行统计分析，计数资料采用百分比表示，正态分布的计量资料采用Mean±SD表示，分类变量采用频数和百分比表示。计量资料的组间比较采用独立样本t检验，分类变量的组间比较采用χ2检验和Fisher精确检验。利用Kaplan-Meier法计算患者的无结局事件生存时间。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、临床资料

48例患者中藏族有46例，汉族2例；患者居住地分布为1，拉萨市：23例(海拔3 650 m)；2，日喀则：8例(海拔4 000 m)；3，山南市：1例(海拔3 700 m)；4，林芝市：0例(海拔3 100 m)；5，昌都市：3例(海拔3 500 m)；6，那曲市：11例(海拔4 450 m)；7，阿里地区：2例(海拔4 500 m)。其中男性有37例，占77.08%；年龄(54±10)岁。43例患者被明确诊断为2型糖尿病，其余5例分型不明。患者进行肾穿刺活检时糖尿病病程为(7.9±6.1)年。本研究队列的临床资料以及与ADVANCE队列的比较见表1。

二、肾脏情况

肾穿刺活检时全部患者均存在蛋白尿，24 h尿蛋白定量为(4.59±2.19)g，66.67%的患者伴尿潜血阳性，肾穿刺活检时患者的Scr为(167.87±110.79)μmol/L，估测肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)为(56.82±34.46)mL/(min·1.73m2)-1。肾脏病理Ⅱa型7例，Ⅱb型6例，Ⅲ型30例，Ⅳ型5例。对不同病理分型的组间比较显示，Ⅱb型患者男性比例较Ⅱa型和Ⅲ型低，Ⅲ型患者尿蛋白水平较Ⅱa型高，Ⅳ型患者血尿酸水平较Ⅱb型和Ⅲ型高。(表2)

在肾小管间质血管病变方面，所有患者均存在一定程度的肾间质纤维化、肾小管萎缩、肾间质细胞浸润以及间质小动脉硬化或内膜增厚，有39例(81.25%)患者存在小动脉玻璃样变。

治疗上，共有38例患者接受了血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)治疗，各亚组患者使用ACEI/ARB的比例无差异。

三、随访及预后

共42例患者完成随访，随访时间范围1～37个月，随访时间(10.70±8.64)个月。在随访期间有4例患者进入血液透析，2例进入腹膜透析；12例患者死亡，死亡原因2例为败血症，1例为脑梗死，余9例为院外死亡，死因不详，其中4例在死亡前有水肿、呼吸困难表现。患者无结局事件中位生存时间为15个月，1年和2年无事件累积生存率分别为67.8%和33.1%。

表1 本研究队列与低海拔DN患者队列的临床资料比较

表2 不同肾脏病理分型患者的临床资料

四、不同临床结局患者的特征

同未发生结局事件的患者相比，发生结局事件组的患者年龄更大、血白蛋白水平更低、肾功能更差。两组之间肾脏病理分型无明显差异。(表3)

表3 不同临床结局患者的临床病理资料对比

讨 论

西藏地区既往关于DN的研究较少，仅有的少量研究也仅局限于临床资料的分析[8]，缺乏病理证据，这与此前当地尚未普遍开展肾活检技术有关。在医疗人才“组团式”援藏的带动下，西藏自治区人民医院肾内科率先于2016年起开展肾脏穿刺活检，是目前全区唯一常规开展该技术的单位。本研究患者覆盖了西藏自治区5个市和1个地区，具有一定代表性，可以反映西藏地区DN的现状。

与ADVANCE研究相比，本研究患者年龄较小，血压较高，肾穿刺活检时肾功能较差，这提示西藏地区的DN患者发病早、病情进展快。西藏地区DN患者合并高血压的比例较高，一方面可能与当地居民高钠和缺乏蔬菜水果的饮食结构以及高海拔居住环境相关[9]，另一方面与患者肾穿刺活检时已出现明显肾功能损害，可能存在肾性高血压有关。本研究患者肾穿刺活检时肾功能较差，说明患者就诊时间较晚，这需要加强对患者的宣教，提高患者健康意识；也需要临床医生更加密切的随访和监测，在更早期对患者进行肾活检。

近年来越来越多的证据表明不能仅通过蛋白尿诊断和评估DN[10]，肾脏病理诊断和评估DN的价值逐渐提高。由于肾小球病变在DN病理改变中占有重要地位，因此目前采用基于肾小球病变的肾脏病理分型将DN分成4型，此病理分型经多项研究验证与患者预后密切相关[11-12]。本研究显示较差的病理分型与更高的尿蛋白和血尿酸相关，但未观察到与预后相关，本研究患者以Ⅲ型居多，未能发现病理分型与预后的关系。

肾小管间质病变对评估患者预后也非常重要，本研究患者全部存在明显的肾小管间质病变，能够部分解释患者较差的预后。原因可能与西藏高原的缺氧环境及生活习惯有关。有证据显示，健康大鼠在相当于海拔5 600 m的缺氧条件下，缺氧6 h就能够导致微血管内皮细胞和肾小管间质的损伤[13]。此外，西藏居民高脂肪、高盐、低膳食纤维的饮食习惯，以及寒冷的居住环境，导致患者更容易发生高血压、动脉粥样硬化、胰岛素抵抗等，也容易导致肾小管间质和血管损伤。

随访期内有6例进入肾脏替代治疗，12例死亡，患者死亡原因明确的有感染和脑血管病，4例患者死亡前有容量负荷重的表现，可能与ESRD有关，这与文献报道DN患者的主要死亡原因为心脑血管疾病、感染和肾功能不全相符[14-15]。对不同结局的患者进行亚组分析显示，发生结局事件组的患者年龄更大，血白蛋白水平更低，肾穿刺活检时肾功能更差。推测患者病死率高的可能原因有：(1)高海拔环境：高原低压缺氧的环境会加重慢性肾脏病患者的肾脏缺氧和氧化应激，促进肾组织纤维化、损伤进展快[16]；(2)肾脏损伤重：肾穿刺活检时大部分患者已出现明显肾功能损害，肾脏病理以Ⅲ～Ⅳ型居多，多数有K-W结节，有研究显示此类患者预后差[17]；(3)由于经济、交通等原因，患者未能规律治疗和及时防治并发症，在进展至ESRD时未能及时行肾脏替代治疗。这说明在西藏地区提高DN患者的依从性、加强DN患者的随访和治疗任重而道远。

本研究的局限性在于为回顾性研究，且由于当地人口数量少，所以总体样本量较少，随着肾穿刺活检的开展，未来可以扩大样本量进一步研究。其次因为条件限制，未能对肾小管间质的病理改变程度进行评分，也未能获得肌酐倍增的数据，但这不影响本研究的结论。

综上，西藏地区DN患者起病年龄早、肾穿刺活检时机晚，肾脏病理上以Ⅲ型DN居多，肾小管间质受累比例高，整体预后较差；高龄、白蛋白水平低和肾穿刺活检时肾功能较差提示预后不佳。