中性粒细胞/淋巴细胞比值、红细胞分布宽度联合C反应蛋白对急性胰腺炎并发严重急性肾损伤的预测价值

张治琴 魏茂碧 王白莹 张莲 查冬青 吴小燕

430071 武汉，武汉大学中南医院肾内科

急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)是急性胰腺炎中常见并发症之一，影响患者预后及转归。而急性胰腺炎并发AKI的严重程度更会使住院时间延长甚至增加患者死亡的风险[1-2]。其与全身性炎症有关[3]，损害其他器官或系统的功能，严重影响患者生存质量，故研究急性胰腺炎合并AKI程度的相关因素，及时诊断AKI及病情程度，给与有效的治疗措施，有助于抑制炎症向肾脏及其他器官的迁徙，改善患者身体素质，减少住院时间，使医疗资源利用率更高。红细胞分布宽度(red blood cell distribution width，RDW)已经证实与贫血相关，并且近来多研究发现与脓毒血症、AKI、重症感染的等炎症反应相关，可作为反应疾病严重程度的预估指标之一，且根据以往研究将14%作为RDW的一个分界值[4-5]。中性粒细胞/淋巴细胞比(neutrophil/lymphocyte ratio，NLR)，被证明在多种疾病如心血管疾病、败血症、癌症、肾功能损害等密切相关[6-7]。广被熟知的C反应蛋白(C-reative protein，CRP)作为敏感的炎性标志物，在肝细胞中合成分泌，在感染早期便可急剧升高且随感染加重而急剧增加[8-9]。但上述指标用于预测急性胰腺炎并发AKI严重度的报道并不多见。

资料与方法

一、临床资料

收集2014年1月到2019年7月收入中南医院肝胆胰外科治疗的急性胰腺炎合并急性肾损伤(acute pancreatitis with acute kidney injury，AP&AKI)患者71例，其中AKI Ⅰ期23例，AKI Ⅱ期27例，AKI Ⅲ期21例，急性胰腺炎组100例。AKI&AP组中男性患者47例，女性患者24例。纳入标准：年龄大于18岁，因急性胰腺炎入院的患者。排除标准：(1)临床资料不完整如患者中途出院或家属拒绝医治的患者；(2)经临床症状、实验室检查及影像学检查确诊为慢性胰腺炎或慢性胰腺炎急性发作者；(3)合并有严重先天性疾病，存在免疫缺陷如HIV感染等，严重心肺功能不全，白血病等恶性肿瘤者;(4)使用细胞毒性药物者；(5)非急性胰腺炎引起的急性肾损伤的患者。本研究已获得中南医院伦理委员会批准。

二、方法

1.AP的定义 定义根据《中国急性胰腺炎诊治指南》诊断标准[10-11]：临床上符合其中3项特征中的2项，即可诊断急性胰腺炎AP。

2.AKI的诊断及分期标准 标准根据KDIGO指南(2012)确定急性肾损伤的诊断及分期[12]。

3.Scr值 以入院前6个月内获得的Scr为基线Scr。如果基线Scr不可用，则使用住院患者的最低Scr。最高Scr以住院期间测得的最高Scr。

4.低蛋白血症的定义 血清白蛋白小于35 g/L[13]。APACHE Ⅱ评分根据其评分表。由于AP组RDW中位数13.4(12.9，13.8)，AP&AKI中位数14(13.4，15.15)，同之前研究一样将14%作为有无RDW升高作为并发AKI的衡量指标之一[14]。

5.所有实验室指标 均采用自动化标准方法进行检测，肝功能、肾功能、血糖、电解质指标、CRP、降钙素原(procalcitonin，PCT)、白介素因子-6(interleukin-6，IL-6)、血液细胞学如白细胞、淋巴细胞、中性粒细胞等指标，分别应用日本希森美康公司XN9000血球分析仪、贝克曼AU5800自动生化仪检测。

三、统计学方法

使用SPSS 25.0版软件进行统计分析。正态分布或接近正态分布的计量变量表示为Mean±SD，并使用Studentt检验比较了方差齐性检验。非正态分布的连续计量变量数据以M(1/4,3/4)表示，并使用Mann-WhitneyU检验进行两组间比较。计数数据以计数或比例表示，组间比较使用皮尔逊χ2检验，连续性修正和Fisher精确概率法进行比较分析。通过单变量和正向逐步二元logistic回归分析判断危险因素。并通过受试者工作特征曲线来分析所得指标对AP&AKIⅢ的预测效能，获得截止点值即最大化敏感性和特异性相交点。数据的所有试验都是双尾检验，P<0.05被认为差异有统计学意义。

结 果

一、两组患者的基本资料

两组的基本情况如性别组成、年龄、两组患高血压患者组成比例、胰腺炎的病因等差异均无统计学意义，两组糖尿病患病率有差别可能是由于胰腺受损累及胰岛细胞产生的一过性高血糖。同时住院指标中电解质除氯离子外基本无差异，其胆固醇水平、三酰甘油水平、手术率等也无差异。两组中低蛋白血症患病率、RDW及RDW>14%、NLR、白细胞(white blood cell，WBC)、中性粒细胞百分比、氯离子、BUN、胱抑素C(cystatin C、Cysc)、最高肌酐、估算肾小球滤过率(estimate glomerular filtration rate，eGFR)、血糖、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、脂蛋白、β2-微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)，CRP以及急性生理与慢性健康评分APACHEⅡ差异均有统计学意义(P<0.001)。从住院的干预措施数据可得AP并发AKI对后续治疗有直接影响，入ICU率明显增高，给予血管加压素，机械通气及透析等治疗措施明显增加(P<0.001)。(表1)

二、亚组间资料比较

将表1中AP与AP&AKI组间有差异的指标再按AKI分期进行亚组分析，探索与AP并发重症AKI的相关指标，可见RDW>14%、NLR、BUN、CysC、最高肌酐、β2-MG、CRP、APACHEⅡ在AKI分期的亚组中差异有统计学意义。(表2)

表1 急性胰腺炎组和急性胰腺炎合并急性肾损伤组一般资料

表2 急性胰腺炎合并急性肾损伤亚组各指标比较

三、NLR、CRP与Scr相关性

RDW、NLR、BUN、CysC、Scr、β2-MG、CRP、APACHEⅡ在AKI分期的亚组中差异有统计学意义，由于BUN、CysC、Scr、β2-MG存在共线性，均与肾小球功能有着直接联系，而APACHEⅡ得评分具有一定主观性，故将RDW、NLR、CRP三个客观敏感性高的指标纳入分析，发现NLR、CRP与Scr水平呈正相关(rNLR=0.49，P<0.001；rCRP=0.28，P<0.001)。(表2,图1、2)

图1 NLR与Scr的散点图

图2 CRP与Scr的散点图

四、NLR、CRP、RDW的有序回归分析

将NLR、CRP、RDW<14%指标纳入有序回归分析得到模型拟合度较好，且回归结果具有较强的解释意义。NLR每增加一个单位，认为AKI分期更高的OR值是原来的e0.057即1.059倍(95%CI：1.029～1.090)，χ2=15.329，P<0.001；CRP每增加一单位，认为AKI分期更高的OR值是原来的e0.011即1.01倍(95%CI：1.007～1.161)，χ2=29.562，P<0.001；相对于RDW>14%，RDW<14%的AKI诊断分期更高的OR值是e-1.218即0.296倍(95%CI：0.141～0.621)，χ2=10.348，P=0.001。意味着模型中，NLR，CRP，RDW>14%均是AP合并AKI中预测AKI分期的危险性因素，相对于NLR、CRP值更低者，NLR、CRP值更高者的AP合并的AKI分期会更高；相对于RDW>14%者，RDW<14%者的AP合并的AKI分期会更低。(表3)

表3 有序回归分析结果

五、ROC曲线检验诊断效果

排除各指标共线性后，NLR诊断AP并发严重AKI的曲线下面积为0.859，截断值为15.22；特异度为81%；敏感度为81%；阳性预测率为72.41%；阴性预测率是97.09%。CRP诊断AP并发严重AKI的曲线下面积为0.864；截断值为133.45 mg/L；特异度为76.6%；敏感度为78.9%；阳性预测率为61.76%；阴性预测率是96.15%。RDW(14%)的阳性预测率70%；阴性预测率82.64%。这三者阳性预测率还有待提高而NLR，CRP联合RDW14%联合诊断曲线下面积为0.931，会提高诊断率，均P<0.001。(图3)

图3 NLR，CRP单独及两者联合RDW14%预测AP&AKI的ROC曲线

讨 论

AKI是AP的一种常见的并发症，约占20%[15-17]，尽管各研究之间的患病率不同,但在接受重症监护病房的重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)中，几乎有70%发生AKI[18]，并显著增加了死亡风险。AKI在AP患者中比其他诊断患者更常见。目前，主要根据Scr的动态增加和尿量减少来诊断AKI。故而需要更多提示危险因素的指标指导认识AKI进展。

NLR作为一种新的炎症反应标志物，既能反映中性粒细胞代表的炎症情况，又能反映淋巴细胞代表的免疫功能。AP是一种累及全身的炎症反应，炎症可导致AKI的发生，同时炎症反应触发细胞趋化因子反应，可表现为淋巴细胞减少，中性粒细胞增多。中性粒细胞在先天免疫中起重要作用，对炎症反应可迅速做出反应；同时严重的炎症反应释放的大量抗炎因子会造成淋巴细胞的凋亡，使之数量减少。AP合并严重AKI的炎症反应中可表现为NLR的增加，在研究中发现NLR与熟知的炎症标志物IL-6、IL-10、PCT等呈正相关[19-22]，本研究发现NLR在AP&AKI中显著升高且是AKI分期的危险因素，与肾功能指标肌酐也呈正相关，说明NLR在AP&AKI发展中也起重要作用。

体现红细胞异质性的RDW指标与AP&AKI的具体机制虽尚未明确，但有数据证明其决定AKI的病死率[14]。推测RDW可能还是与炎症反应相关，在炎症反应中，骨髓功能受抑制会阻碍造血机制[23]，也有研究表明促炎因子抑制促红细胞生成素诱导的红细胞成熟和增殖，并下调红细胞生成素受体的表达，以上都会导致RDW增加。且炎症反应造成的受损细胞产生氧化应激，氧化应激影响红细胞循环半衰期，使幼稚红细胞大量入血[24]，最终也导致RDW增加。在研究中也有证明RDW与IL-6，可溶性肿瘤坏死因子的Ⅰ、Ⅱ受体等有关[25]，均说明RDW与AP&AKI疾病中的炎症反应密不可分。本研究结果显示RDW>14%时会导致AP&AKI的发生和发展。

CRP研究历史久远，是感染时骤升的非特异性急性蛋白，激活补体和加强吞噬细胞的吞噬而起调理作用，清除入侵机体的病原微生物和损伤、坏死、凋亡的组织细胞。在AP&AKI中与炎症程度十分相关。多种研究证明CRP在包括急性胰腺炎，AKI及多数疾病中与疾病发展显著相关且敏感性高。本研究中CRP在AP&AKI中升高，与Scr呈正相关，并在NLR、CRP、RDW联合预测AP合并严重AKI中有更高效能。

综上，通过NLR、CRP、RDW(>14%)三指标联合预测AP合并严重AKI的ROC曲线得，在NLR>15.22，RDW>14%，CRP>133.45 mg/L时，要警惕急性胰腺炎并发严重肾损伤。及时给予预防，或对肾脏的关注治疗，优化医疗资源的分配，降低患者风险。