安罗替尼联合PD-1单抗(AK105)治疗13例晚期转移性肝细胞肝癌的疗效及安全性评价

韩 春，叶斯斯，李 娟，张鹏飞，董苑梅，白 莉

解放军总医院第一医学中心 肿瘤内科，北京 100853

肝 细胞癌 (hepatocellular carcinoma，HCC)是全世界最常见的肿瘤之一，占所有报告的肝癌病例的85% ～ 90%[1]。中国的新发HCC病例和HCC相关死亡病例占全球的50%[2]。目前仑伐替尼作为一线治疗HCC的靶向药物较索拉非尼有了很大的提高[3-4]，同时免疫检查点抑制剂PD-1单抗在肝癌的治疗中也取得很大的进展[5-7]。PD-1单抗与仑伐替尼联合治疗肝癌初步显示出了令人兴奋的结果。2018年美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology，ASCO)年会公布了帕博利珠单抗(Pembrolizumab)联合仑伐替尼治疗晚期肝细胞肝癌(含初治及索拉非尼耐药)Ⅰ期临床研究结果[8]，在剂量爬坡期，客观缓解率(objective response rate，ORR) 为 66.7%(4/6；95% CI：22.3 ～ 96.7)，在剂量扩展期ORR为35% (7/20；95% CI：15.4 ～59.2)。本研究选用的PD-1单抗AK105是一种人IgG1单克隆抗体，可与PD-1结合并阻断该PD-1与PD-L1和PD-L2的相互作用，抑制经PD-1通路介导的免疫抑制反应(包括抗肿瘤免疫反应)。AK105是康方药业自主研发生产的一种新型的抗PD-1单克隆抗体，其IgG Fc gamma受体(FcγRs)结合活性通过基因工程手段完全去除。肿瘤组织中FcγR高水平表达的骨髓衍生细胞(如M2巨噬细胞、MDSC等)可以预测荷瘤动物在抗PD-1单克隆抗体治疗后有较短的生存期，原因可能是Fc-FcγR介导的ADCC或抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)消耗效应T细胞。由于缺乏FcγR所导致的ADCC/ADCP效应，使得AK105可能更好发挥作用。盐酸安罗替尼是一个多靶点的受体酪氨酸激酶抑制剂，与仑伐替尼具有类似的作用靶点[9]。由此推测AK105联合盐酸安罗替尼一线治疗不可切除的晚期肝癌患者也可能取得良好疗效。为此本研究对我科使用AK105联合盐酸安罗替尼治疗的13例患者进行疗效观察，现将结果汇报如下。

资料和方法

1 资料 选取2019年1 - 8月于我科使用安罗替尼联合AK105治疗的13例肝癌患者，中位年龄58(23 ～ 74)岁，男性11例，女性2例，12例有乙肝感染史。9例曾接受过手术切除，7例曾接受过局部治疗。既往均未接受过抗肿瘤治疗。肿瘤侵犯情况：巴塞罗那临床肝癌(Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC)分期C期患者10例，有血管侵犯的1例，11例有远处转移。见表1。

2 治疗方法 每3周为1个周期，每周期第1天给予PD-1单抗(AK105，康方药业生产)静脉滴注200 mg。同时给予盐酸安罗替尼胶囊(正大天晴药业集团生产)口服：8 mg，1次/d，早餐前以温开水送服(每日服药时间应尽可能相同)，连续用药2周停1周；3周为一个治疗周期，直到疾病进展或毒性不可耐受。

3 安全性分析及疗效评价 不良反应评价采用不良事件通用术语标准(Common Terminology Criteria Adverse Events， CTCAE)V3.0。疗效评价按照实体瘤评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumor，RECIST)V1.1。客观缓解率(objective response rate，ORR)以及疾病控制率(disease control rate，DCR)。

表1 肝癌患者一般情况(n=13)Tab. 1 General information of patients (n=13)

表2 不良事件及分级Tab. 2 Overview of treatment emergent adverse events (TESEs)

结 果

1 安全性分析 截至2019年9月27日，治疗相关的不良事件(treatment-related adverse event，TRAE)发生率为84.6%(11/13)，未发生3级及以上TRAE，见表2。PD-1单抗最常见的TRAE为谷草转氨酶升高、发热、水肿及胃部不适，大多为1级事件。

2 疗效评价 截至2019年9月27日，13例患者接受了至少1次PD-1单抗的治疗，中位治疗次数为3次，最多的治疗次数达7次。安罗替尼的中位治疗周期为3个(表3)。截至2019年9月27日，13例患者接受了至少1次肿瘤评价，3例达到了部分缓解，6例获得了疾病稳定，ORR为23.1%(3/13)，DCR 为 69.2%(9/13)。见表 4。

表3 AK105和安罗替尼的治疗周期Tab. 3 Exposure to AK105 antibody and Anlotinib

表4 安罗替尼联合PD-1单抗(AK105)治疗13例晚期转移性肝细胞肝癌疗效评价(n=13)Tab. 4 Responses to the study medication (n=13)

讨 论

盐酸安罗替尼是一个多靶点的受体酪氨酸激酶抑制剂，对血管内皮细胞生长因子受体VEGFR2有显著的抑制作用，并对VEGFR3、VEGFR1、干细胞因子受体c-Kit、血小板源生长因子受体PDGFRβ等也有明显的抑制作用；并能抑制VEGFR2介导的下游信号转导，从而抑制肿瘤新生血管生成；同时还可抑制c-Kit和PDGFRβ下游信号通路，抑制肿瘤的生长。盐酸安罗替尼的靶点与仑伐替尼的靶点相似[9]。

本研究选用的PD-1单抗是AK105，是一种人IgG1单克隆抗体，可与PD-1结合并阻断该PD-1与PD-L1和PD-L2的相互作用，抑制经PD-1通路介导的免疫抑制反应(包括抗肿瘤免疫反应)。AK105是一种新型的抗PD-1单克隆抗体，其IgG Fc gamma受体(FcγRs)结合活性通过基因工程手段完全去除。肿瘤组织中FcγR高水平表达的骨髓衍生细胞(如M2巨噬细胞、MDSC等)可以预测荷瘤动物在抗PD-1单克隆抗体治疗后有较短的生存期，原因可能是Fc-FcγR介导的ADCC或抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)消耗效应T细胞。由于缺乏FcγR所导致的ADCC/ADCP效应，使得AK105可能显示更好的有效性。

近期有研究表明，抗血管生成药可能会增加免疫检查点抑制剂的疗效，并且两条通路抑制剂联合通常是可行的[10-11]。此外，综合临床前和临床依据数据可以支持抗VEGF与免疫疗法协同作用以使患者受益的假说。首先，促血管生成因子VEGF-A是抑制免疫的，并且有助于肿瘤细胞通过抑制T细胞浸润和流入肿瘤，防止树突状细胞(dendritic cell，DC)的成熟来逃避免疫监视[12]。此外，抗血管生成剂通过增加CD4+和CD8+T细胞浸润至肿瘤中刺激免疫应答[13-16]。同时，抗血管生成剂在抑制免疫信号中也发挥了调节作用，包括T细胞增殖的抑制、骨髓源性抑制细胞功能、DC成熟以及PD-1在肿瘤浸润性T细胞中的表达[17]。

2018年发表了帕博利珠单抗(Pembrolizumab)联合仑伐替尼治疗晚期肝细胞肝癌(含初治及索拉非尼耐药)Ⅰ期临床研究的结果[8]。在剂量爬坡期，ORR 为 66.7%(n=4/6；95%CI：22.3 ～ 96.7)，在剂量扩展阶段，ORR为35%(n=7/20；95%CI：15.4 ～ 59.2)。

2019年发表了卡瑞利珠单抗(抗PD-1抗体)联合阿帕替尼治疗既往标准索拉非尼治疗失败的晚期肝细胞肝癌患者的疗效和安全性的Ⅰ期临床研究结果。阿帕替尼作用靶点为VEGFR-2，一种小分子VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂，可抑制肿瘤血管生成。在18例肝细胞癌患者中，14例可评价疗效，其中阿帕替尼125 mg组4例，250 mg组9例，500 mg组1例，全部感染乙型肝炎病毒。ORR和DCR分别为50%和85.7%。阿帕替尼单药治疗肝癌的有效率不超过10%，抗PD-1抗体也约为10%，而该研究中两药联合用于晚期肝癌的ORR超过50%，初步显示抗血管生成治疗联合抗PD-1抗体免疫治疗互相促进的双向协同作用[18]。

鉴于抗血管生成治疗联合抗PD-1/抗PD-L1抗体免疫治疗治疗方案在晚期肝癌患者的治疗中获得了鼓舞人心的研究成果，较以往标准方案在总生存、ORR、PFS上显著改善，提示AK105联合盐酸安罗替尼一线治疗不可切除的晚期肝癌患者也可取得良好疗效。

本研究可以看出AK105联合安罗替尼一线治疗晚期肝癌患者安全性良好，并且初步显示较好的疗效。在全部的13例患者中治疗相关的不良事件发生率为84.6%(11/13)，未发生3级及以上TRAE。常见的不良反应主要是谷草转氨酶升高、发热、水肿及胃部不适，大多为1级事件，提示AK105联合安罗替尼治疗肝癌安全性良好。共13例受试者接受了至少1次肿瘤评价，3例达到了部分缓解，6例受试者获得了疾病稳定，ORR为23.1%(3/13)，DCR为69.2%(9/13)。虽然目前接受治疗的病例数较少，但也初步看到AK105联合安罗替尼治疗HCC的抗肿瘤活性。综上所述AK105联合安罗替尼治疗肝癌安全性良好，抗肿瘤活性值得期待。