多奈哌齐联合奥氮平治疗伴精神行为症状阿尔茨海默病的疗效分析

王羡强 伍永灼 李扬扬

【摘要】 目的 探討多奈哌齐联合奥氮平对伴有精神行为症状的阿尔茨海默病（AD）患者的治疗效果。方法 106例伴精神行为症状的AD患者， 按照随机数字表法分为观察组与对照组， 各53例。两组均服用多奈哌齐治疗， 其中观察组联用奥氮平治疗， 对照组联用利培酮治疗。比较两组疗效， 治疗前后阿尔茨海默病行为病理评定量表（BEHAVE-AD）、改良爱丁堡-斯堪的那维亚量表（MESSS）、阿尔茨海默病评价量表-认知量表（ADAS-cog）评分、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）及空腹血糖（FPG）水平， 不良反应发生情况。结果 观察组治疗总有效率为96.23%， 高于对照组的83.02%， 差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后， 两组BEHAVE-AD、MESSS、ADAS-cog评分均低于治疗前， 且观察组低于对照组， 差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后， 观察组TC、TG、FPG水平高于治疗前及对照组治疗后， 差异有统计学意义（P<0.05）;对照组TC、TG、FPG水平与治疗前比较， 差异无统计学意义（P>0.05）。观察组椎体外系反应、失眠发生率分别为1.89%、0， 低于对照组的15.09%、11.32%;总体不良反应发生率15.09%低于对照组的37.74%， 差异均有统计学意义（P<0.05）。结论 多奈哌齐联合奥氮平对改善AD患者精神行为症状的疗效较好， 值得临床推广借鉴。

【关键词】 阿尔茨海默病;多奈哌齐;奥氮平;精神行为症状

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.29.007

【Abstract】 Objective   To discuss the therapeutic effect of donepezil combined with olanzapine in the treatment of Alzheimers disease （AD） patients with behavioral and psychological symptoms. Methods   A total of 106 AD patients with behavioral and psychological symptoms were divided into observation group and control group according to random numerical table， with 53 cases in each group. The observation group was treated with olanzapine and donepezil， and the control group was treated with risperidone and donepezil. The efficacy， behavioral pathology in Alzheimers disease （BEHAVE-AD）， modified Edinbergh-Scandinavia stroke scale， Alzheimers disease assessment scale-cognitive subscale （ADAS-cog） score， total cholesterol （TC）， triglycerides （TG） and fasting plasma glucose （FPG） before and after treatment and occurrence of adverse reactions were compared between the two groups. Results   The total effective rate of treatment of the observation group was 96.23%， which was higher than 83.02% of the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， BEHAVE-AD， MESSS and ADAS-cog score of the two groups were lower than those before treatment， and the observation group was lower than the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， TC， TG and FPG of the observation group were higher than those before treatment and the control group after treatment， and the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the levels of TC， TG and FPG in the control group before and after treatment （P>0.05）. The incidence of extravertebral reaction and insomnia of the observation group were 1.89% and 0， which were lower than 15.09% and 11.32% of the control group， and total incidence of adverse reactions 15.09% was lower than 37.74% of the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion   Donepezil combined with olanzapine shows good efficacy in improving behavioral and psychological symptoms of AD patients， and it is worthy of clinical promotion and reference.

【Key words】 Alzheimers disease; Donepezil; Olanzapine; Behavioral and psychological symptoms

阿尔茨海默病（Alzheimers disease， AD）是发生于老年前期和老年期的中枢神经系统退行性病变， 患者主要表现为记忆障碍、视空间能力损害、人格改变等。研究显示[1]， 多数AD患者伴有精神行为症状， 且呈进行性行为损害及认知功能障碍， 最终丧失日常生活能力， 给家庭及社会带来沉重负担。目前临床治疗AD的一线药物为胆碱酯酶抑制剂（如多奈哌齐、卡巴拉汀）， 而控制AD患者的精神行为症状则采用抗精神病药物。AD常见于老年人群， 患者通常对药物耐受性较差， 易发生体位性低血压、椎体外系反应等不良反应， 治疗精神行为症状方面的疗效欠佳[2]。本研究采用多奈哌齐联合奥氮平治疗伴有精神行为症状的AD患者， 疗效满意， 现报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 纳入2018年5月～2020年5月本院收治的106例伴精神行为症状的AD患者为研究对象， 按照随机数字表法分为观察组与对照组， 各53例。观察组男28例， 女25例;年龄61～82岁， 平均年龄（68.34±6.32）岁;病程1～9年， 平均病程（5.24±2.05）年。对照组男26例， 女27例;年龄60～83岁， 平均年龄（79.47±6.13）岁;病程1～11年， 平均病程（5.33±1.93）年。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性。本研究已获本院医学伦理委员会批准。

1. 2 纳入及排除标准 纳入标准：①符合《中国精神障碍分类与诊断标准》[2]中AD的诊断标准;②近2周内未服用过抗精神病药物;③患者存在行为、精神障碍症状， 简易精神状态量表（mini-mental state examination， MMSE）评分<17分;④阿尔茨海默病行为病理评定量表（rating scale behavioral pathology in Alzheimers disease， BEHAVE-AD）评分≥8分;⑤患者或其家属知情同意， 签署知情同意书。排除标准：①对试验药物过敏者;②合并心、肺、肾、肝等严重器质性病变者;③因血管性痴呆、颅内肿瘤、全身代谢性疾病等其他原因引起的继发性痴呆;④伴严重神经缺损、认知障碍等不能配合完成试验者。

1. 3 方法 两组患者均给予口服盐酸多奈哌齐片[卫材（中国）药业有限公司， 国药准字H20050978， 规格：5 mg×7片]5 mg治疗， 1次/d， 1个月后根据病情需要可逐渐加至足剂量， 最大剂量为10 mg， 1次/d。观察组联合使用奥氮平片（美国：Lilly del Caribe， Inc.， 注册证号H20140605， 规格：5 mg×7片）口服， 起始剂量2.5 mg/次， 1次/d， 后根据患者不良反应发生情况及病情严重程度逐渐增加剂量至5.0 mg/d以上， 最大剂量不超过20 mg/d， 持续治疗2个月。对照组联合使用利培酮片（西安杨森制药有限公司， 国药准字H20010309， 规格：1 mg×20片）口服， 起始剂量0.5 mg/次， 1次/d， 后根据患者不良反应发生情况及病情严重程度逐渐增加剂量至1.0 mg/d以上， 最大剂量不超过4.0 mg/d， 持续治疗2个月。

1. 4 观察指标及判定标准 ①比较两组治疗效果。参照相关资料[3]， AD患者精神行为症状治疗效果分为治愈、显效、有效和无效。治愈：患者BEHAVE-AD评分下降>75%;显效：患者BEHAVE-AD评分下降51%～75%;有效：患者BEHAVE-AD评分下降25%～50%;无效：患者BEHAVE-AD评分下降<25%。总有效率=治愈率+显效率+有效率。②比较两组治疗前后相关评分。采用BEHAVE-AD量表[4]评估患者非认知行为障碍， 量表共25个条目， 采用4级评分设计， 总分0～75分， 评分越高表明非认知行为障碍越严重;采用改良爱丁堡-斯堪的那维亚量表[5]（modified Edinburgh Scandinavian stroke scale， MESSS）评估患者神经功能状态， 评分越高， 神经功能缺损越严重;采用阿尔茨海默病评价量表-认知量表[6]（Alzheimers disease assessment scale-cognitive subscale， ADAS-cog）评价患者认知功能， 量表包括推理能力、运用能力、记忆力、注意力、定向力和语言能力6项内容， 含意向性练习、词语回忆、定向力、结构性练习等12个条目， 总分0～70分， 分值越高表示认知功能受损越严重。③观察两组治疗前后血生化指标。分别于治疗前后采集患者清晨空腹外周靜脉血， 检测总胆固醇（total cholesterol， TC）、甘油三酯（triglyceride， TG）及空腹血糖（fasting blood glucose， FPG）水平。④比较两组不良反应发生情况。

1. 5 统计学方法 采用SPSS22.0统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验;计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 两组疗效比较 观察组治疗总有效率高于对照组， 差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2. 2 两组治疗前后BEHAVE-AD、MESSS、ADAS-cog评分比较 治疗前， 两组BEHAVE-AD、MESSS、ADAS-cog评分比较差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后， 两组BEHAVE-AD、MESSS、ADAS-cog评分均低于治疗前， 且观察组低于对照组， 差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2. 3 两组治疗前后TC、TG、FPG水平比较 治疗前， 两组TC、TG、FPG水平比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后， 观察组TC、TG、FPG水平高于治疗前及对照组治疗后， 差异有统计学意义（P<0.05）;对照组TC、TG、FPG水平与治疗前比较， 差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

2. 4 两组不良反应发生情况比较 观察组椎体外系反应、失眠发生率低于对照组;总体不良反应发生率低于对照组， 差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。

3 讨论

AD在全球的发病率较高， 美国2018年约有580万AD患者， 而中国约有1200万AD患者， 该疾病严重危害着人类健康[7]。精神行为症状是AD的常见症状， 临床上往往采用抗精神病药物进行治疗。奥氮平是噻吩苯二氮类衍生物， 可与胆碱能受体、5-羟色胺受体和多巴胺受体结合， 选择性地作用于大脑中脑皮质与大脑边缘， 有助于缓解患者的精神行为症状[8]。奥氮平治疗伴有精神行为障碍的AD患者的疗效确切， 对改善神经功能具有重要意义， 且该药口服吸收良好， 食物对其吸收速率无显著影响[9]。有研究显示[10]， 伴有精神行为症状的AD患者应用非典型抗精神病药物治疗疗效较好。利培酮与奥氮平均为一线非典型抗精神病药物， 二者结合的受体不同， 疗效及不良反应发生各不相同。

本研究结果显示， 观察组治疗总有效率为96.23%， 高于对照组的83.02%， 差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后， 两组BEHAVE-AD、MESSS、ADAS-cog评分均低于治疗前， 且观察组低于对照组， 差异有统计学意义（P<0.05）。提示多奈哌齐联合奥氮平可显著改善AD患者认知和精神行为症状。AD的发病和进展与神经递质乙酰胆碱的减少有关， 中枢胆碱能系统与人体记忆、学习等功能存在密切关联， 而中枢乙酰胆碱水平明显下降可能导致患者出现记忆力衰退、妄想、躁动等精神行为障碍的症状[11]。多奈哌齐为中枢性胆碱酯酶抑制剂， 为目前治疗AD的一线药物[12]， 但目前多奈哌齐联合奥氮平治疗伴精神行为症状的AD患者的临床研究国内外较少， 因此本课题具有一定的创新性。

本研究结果显示， 治疗后， 观察组TC、TG、FPG水平高于治疗前及对照组治疗后， 差异有统计学意义（P<0.05）;对照组TC、TG、FPG水平与治疗前比较， 差异无统计学意义（P>0.05）。观察组椎体外系反应、失眠发生率分别为1.89%、0， 低于对照组的15.09%、11.32%;总体不良反应发生率15.09%低于对照组的37.74%， 差异均有统计学意义（P<0.05）。提示奥氮平可能对患者血糖及血脂存在一定影响， 而椎体外系反应等副作用较少。利培酮经口服可被人体完全吸收， 而老年患者由于生理机能退化， 利培酮在体内清除缓慢， 长期应用易发生毒性及不良反应[13]。薛晓静等[14]的研究提示， 奥氮平主要作用于大脑边缘叶及中脑皮质， 黑质纹状体通路较少受到影响， 因此采用奥氮平较少出现锥体外系反应， 且奥氮平主要经肝脏代谢， 不经血脑屏障， 故中枢不良反应较少。冯春燕[15]的研究显示， 长时间应用奥氮平， 患者可出现血糖及血脂代谢紊乱， 导致糖尿病、心血管疾病等发生风险增加， 这也与本研究结果相符。多奈哌齐联合奥氮平对中枢神经影响较小， 椎体外系反应、失眠等不良反应较少， 安全性较好， 是治疗伴有精神行为症状的AD患者的推荐治疗方案， 但用药期间需加强患者血压、血脂和血糖的监测， 必要时采取相应干预措施， 预防糖尿病、高血压等的发生。

综上所述， 多奈哌齐联合奥氮平治疗伴精神行为症状的阿尔茨海默病的疗效确切， 且药物不良反应较少， 对临床有一定的借鉴和推广价值。

参考文献

[1] 中国老年醫学学会认知障碍分会， 认知障碍患者照料及管理专家共识撰写组. 阿尔茨海默病患者日常生活能力和精神行为症状及认知功能全面管理中国专家共识（2019）. 中华老年医学杂志， 2020， 39（1）：1-8.

[2] 中华医学会精神病学分会. 中国精神障碍分类与诊断标准第三版（精神障碍分类）. 中华精神科杂志， 2001（3）：184-188.

[3] 朱琦， 谢琛红， 郭红， 等. 阿立哌唑联合多奈哌齐治疗阿尔茨海默病的效果及对认知及行为能力的影响. 中国临床保健杂志， 2019， 22（4）：552-555.

[4] 刘向阳， 张慧敏， 尹慧丽， 等. 多奈哌齐联合奥氮平对老年痴呆患者行为障碍的影响观察. 国际精神病学杂志， 2019， 46（6）：1020-1023.

[5] 林斯革， 欧小凡. 脑卒中后癫痫的危险因素长期随访. 神经损伤与功能重建， 2020， 15（4）：224-226.

[6] 陈庆华， 张凤强， 李立新， 等. 丁苯酞治疗阿尔茨海默病MoCA评分和ADAS-Cog评分改变及其相关性分析的临床研究. 湖南师范大学学报（医学版）， 2019， 16（1）：22-24.

[7] Association A. 2019 Alzheimer's disease facts and figures. Alzheimer's & Dementia， 2019（3）：321-387.

[8] 杨永秀， 赵明学， 陈斌华， 等. 盐酸美金刚联合奥氮平治疗阿尔茨海默病伴精神行为症状的临床研究. 中国临床药理学杂志， 2017， 33（12）：1113-1115.

[9] 朱桂东， 宋清海， 徐伟杰， 等. 齐拉西酮联合奥氮平对老年难治性精神分裂症患者症状及血清瘦素和脑源性神经营养因子水平的影响. 中国慢性病预防与控制， 2019， 27（3）：219-222.

[10] 李金萍， 胡依依. 奥氮平联合护理干预治疗老年痴呆合并肝癌的临床探讨. 中华肿瘤防治杂志， 2018， 25（S2）：190-191.

[11] 付旭， 秦晓霞. 阿立哌唑联合奥氮平治疗老年阿尔茨海默病伴精神障碍的临床疗效及安全性评价. 中国临床药理学杂志， 2016， 32（7）：609-611.

[12] Shaji K， Sivakumar P， Rao G， et al. Clinical practice guidelines for management of dementia. Indian Journal of Psychiatry， 2018， 60（7）：312-328.

[13] 陈建平， 饶冬萍， 黄若燕， 等. 非典型抗精神病药治疗痴呆的精神行为症状的疗效. 实用医学杂志， 2016， 32（10）：1690-1692.

[14] 薛晓静， 何饶丽， 李伟兴， 等. 非典型抗精神病药治疗痴呆精神行为症状安全性的系统评价. 中华医学杂志， 2018， 98（25）：2030-2036.

[15] 冯春燕. 奥氮平改善老年痴呆患者精神行为障碍的临床效果. 中国当代医药， 2018， 25（19）：20-23.

[收稿日期：2020-07-03]