奥马珠单抗治疗儿童重度过敏性哮喘的快速卫生技术评估

周华 车大钿

摘 要 为评估奥马珠单抗治疗儿童重度过敏性哮喘的有效性、安全性和经济性，检索国内外相关文献数据库和卫生技术评估组织官网，共纳入9篇文献，应用快速卫生技术评估方法进行评估。结果显示，对于儿童重度过敏性哮喘，奥马珠单抗治疗可显著降低患者哮喘急性重度发作的风险，缓解临床症状，减少控制用药剂量，同时不良反应发生率低，安全性好。但奥马珠单抗目前售价昂贵，与安慰剂或哮喘标准治疗相比不具有成本效果优势。

关键词 奥马珠单抗 快速卫生技术评估 儿童重度过敏性哮喘

中图分类号：R974.3； R725.6 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2020）21-0013-04

A rapid health technology assessment of omalizumab in the treatment of children with severe allergic asthma

ZHOU Hua， CHE Datian*

（Department of VIP， Shanghai Childrens Hospital， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT To quickly evaluate the efficacy， safety and economy of omalizumab in the treatment of children with severe allergic asthma. A total of 9 reports were included by searching domestic and foreign related literature databases and the official website of the health technology assessment organization， which were evaluated by a rapid health technology assessment method. The results showed that omalizumab could significantly reduce the risk of acute severe asthma and the dosage of control medication， and alleviate clinical symptoms for children with severe allergic asthma. At the same time， the incidence of adverse reactions was low and the safety was good. Economic studies at home and abroad showed that omalizumab was not a costeffective option compared with standard therapy or placebo in children with severe allergic asthma because of its high price.

KEy WORDS omalizumab； rapid health technology assessment； severe allergic asthma in children

支气管哮喘（哮喘）是一种由多种细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病[1]。中国儿童的哮喘患病率为3%，其中约20%为控制不佳的重度哮喘患者[2]。哮喘控制不佳会提高肺功能下降和疾病恶化的风险，这些儿童患者的急诊就诊率和住院率较轻中度哮喘患者高15倍以上，是儿童哮喘疾病负担增加的主要原因之一[3]。血清总免疫球蛋白E和特异性免疫球蛋白E水平增高是过敏性哮喘发生、发展的主要病理性因素之一。奥马珠单抗（omalizumab，商品名：茁乐）是一种人源化的抗免疫球蛋白E单克隆抗体，其可干扰免疫球蛋白E与肥大细胞和嗜酸性粒细胞表面上的受体FcεRⅠ结合，由此抑制肥大细胞和嗜酸性粒细胞的活化，减少炎症介质的释放，从而减少炎性细胞的募集、气道组织的重塑及其功能改变[4]。奥马珠单抗于2003年在美国、2005年在欧盟上市，2018年在我国也获得了上市许可。

快速卫生技术评估（health technology assessment， HTA）是一种基于当前已有的最佳循证医学证据，对某一卫生技术或药品的有效性、安全性、经济性以及技术特性等进行快速、定性的证据评估方法，可满足临床和卫生决策的时效性需求[5]。本研究采用快速HTA方法评估奥马珠单抗治疗儿童重度过敏性哮喘的有效性、安全性和经济性。

1 资料与方法

1.1 资料

1.1.1 文献类型

国内外发表的奥马珠单抗相关的HTA报告、系统评价和药物经济学分析论文。

1.1.2 研究對象

经第4步治疗仍难以控制、故使用奥马珠单抗治疗的儿童和青少年（≤18岁）中重度过敏性哮喘患者。

1.1.3 干预措施

治疗组患者接受奥马珠单抗治疗，单用或联合用药以及疗程、剂量均不限；对照组患者接受常规药物或安慰剂治疗，不含抗免疫球蛋白E单克隆抗体类药物。

1.1.4 结局指标

不限。

1.1.5 排除标准

①无全文的文献；②无结局数据的文献；③未包含儿童和青少年过敏性哮喘患者的文献；④动物实验和基础研究报告；⑤重复发表或同一人群的研究，仅纳入最近发表版本。

1.2 方法

1.2.1 文献检索策略

采用主题词、关键词在线检索，结合文献追溯和手工检索。中文检索词为“奥马珠单抗”“抗免疫球蛋白E”和“支气管哮喘”；英文检索词为“omalizumab”“antiimmunoglobulin E”“anti-IgE antibody”“Xolair”和“asthma”。检索PubMed、Web of Science、中国知网、万方数据；检索各国和国际HTA组织官网，包括加拿大药品和卫生技术管理署（Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health， CADTH）、国际卫生技术评估机构网络（International Network of Agencies for Health Technology Assessment， INAHTA）、英国国家卫生研究所（National Institute for Health Research， NIHR）、美国卫生保健研究与质量管理署（Agency for Healthcare Research and Quality， AHRQ）等。检索时限均截止于2019年12月31日。

1.2.2 文献筛选、数据提取和质量评价

将检索得到的文献导入文献管理软件NoteExpress 3.2，由1名研究者阅读经去重后的文献摘要。若摘要符合要求，再通过阅读全文进行复筛，并对符合纳入标准的文献进行数据提取。另1名研究者负责核查。

分别采用评估系统性综述的偏倚风险评价工具（A Measurement Tool to Assess Systematic Reviews， AMSTAR）和綜合卫生经济学评价报告规范（Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards， CHEERS）对筛选到的系统评价和药物经济学分析论文进行质量评价。

1.2.3 证据的合成和分析

对纳入的所有文献仅进行描述性的评价和分析，主要包括研究目的、主要研究方法、主要研究结果和结论。

2 结果

2.1 文献检索与筛选结果

共检索到4 488篇相关文献，其中自PubMed和Web of Science得4 398篇文献，自中国知网和万方数据得87篇文献，自各HTA官网得3篇文献。通过去重、阅读摘要初筛和阅读全文复筛，最后共纳入3篇HTA报告[6-8]、4篇系统评价[9-12]和2篇药物经济学分析论文[13-14]（图1）。

2.2 纳入文献的基本特征

纳入的3篇HTA报告分别由NIHR、NIHR和CADTH于2011、2013和2015年发表（表1）。2011年的NIHR报告主要基于“IA-05研究”，2013年的NIHR报告则纳入了11项随机、对照临床试验，其中包括2项在儿童患者中进行的临床试验，并进行了药物经济学阈值分析；CADTH报告共纳入1篇HTA报告、2篇系统评价和4篇药物经济学分析论文。对于临床效果，3篇HTA报告均未进行定量合并分析。纳入的4篇系统评价（表2）中有1篇的患者为儿童患者，它们的AMSTAR评分均>7分，总体质量较好；纳入的2篇药物经济学分析论文（表3）中1篇来自英国、1篇来自中国，它们的CHEERS评分均>20分，总体质量较好。

2.3 奥马珠单抗治疗的有效性

NIHR的2篇HTA报告显示，与安慰剂治疗相比，奥马珠单抗治疗能够降低儿童重度持续性过敏性哮喘患者哮喘急性发作风险（风险比=0.66， 95% CI： 0.44 ～ 0.99）和需住院治疗风险（风险比=0.25， 95% CI： 0.09 ～ 0.68），但不能减少患者的门、急诊次数，也不能改善患者的生活质量。CADTH的HTA报告则显示，与安慰剂治疗相比，奥马珠单抗治疗可有效降低儿童和青少年哮喘患者的哮喘急性发作次数，但缺乏与儿童患者相关的高质量证据。

4篇系统评价显示，在哮喘稳定期，奥马珠单抗治疗能够减少儿童和青少年哮喘患者的哮喘急性发作次数[与安慰剂治疗相比，降幅分别为40.6%和26.7%；获益需治数（number needed to treat to benefit， NNTB）=7， 95% CI： 5 ～ 11]，且此结果与奥马珠单抗的持续治疗时间无关。在糖皮质激素减量阶段，奥马珠单抗治疗同样能够减少患者的哮喘急性发作次数（风险比=0.48， 95% CI： 0.38 ～ 0.61；NNTB=6， 95% CI： 4 ～ 8）和每个患者的平均发作次数（均数差=0.44， 95% CI： 0.17 ～ 0.72）。

2.4 奥马珠单抗治疗的安全性

3篇HTA报告均显示，奥马珠单抗治疗总体上能被患者很好耐受，不良事件发生率与安慰剂治疗组基本相当，且不良事件发生率在儿童和成人患者间无显著差异。4篇系统评价也显示，奥马珠单抗治疗的严重不良事件发生率（5.2%）与安慰剂治疗组（5.6%）没有显著差异，同时也未发现奥马珠单抗治疗会增加超敏反应和恶性肿瘤发生的风险。

2.5 奥马珠单抗治疗的经济性

1篇英国HTA报告[8]显示，与安慰剂治疗相比，奥马珠单抗治疗能够延长儿童重度持续性过敏性哮喘患者0.67质量调整生命年（quality adjusted life years， QALY），同时医疗卫生费用增加52 279英镑，增量成本效果比（incremental cost-effectiveness ratio， ICER）>70 000英镑/QALY。因此，奥马珠单抗在英国不是一个有好性价比的哮喘治疗药物。英国的药物经济学分析论文则显示，住院的儿童哮喘患者使用奥马珠单抗治疗可能有好的性价比，其ICER接近英国性价比的支付阈值（30 000英镑/QALY）。但当研究对象为重度持续性过敏性哮喘且在接受口服糖皮质激素维持治疗的患者人群时，奥马珠单抗治疗的ICER>40 000英镑/QALY，性价比不佳[13]。中国的药物经济学分析论文也显示，奥马珠单抗治疗的ICER远大于我国人均GDP的3倍，达211 217美元/QALY，因此其用于中国儿童重度持续性过敏性哮喘患者治疗同样性价比不佳。加拿大的HTA报告由于当时加拿大还未对奥马珠单抗进行定价，因此没有分析其在加拿大的经济性。

3 讨论

本研究纳入的HTA报告和系统评价在奥马珠单抗治疗的有效性方面的结果一致，即与安慰剂治疗相比，奥马珠单抗治疗能够有效降低儿童重度持续性过敏性哮喘患者的哮喘急性发作风险。安全性方面，本研究纳入的HTA报告和系统评价的结果也较为一致，奥马珠单抗与安慰剂治疗的总不良事件发生率基本相当。

儿童重度哮喘虽仅占哮喘人群的小部分，但其对患者健康状况的影響以及导致的公共卫生和疾病负担却是显而易见的。作为中国市场上唯一一种可用于儿童过敏性哮喘的分子靶向治疗药物，奥马珠单抗对于常规治疗效果不佳的中重度过敏性哮喘治疗具有重要价值，可显著降低患者哮喘急性发作风险，缓解临床症状，减少控制用药的剂量，并显著提高患者及其照护者的生活质量。奥马珠单抗在国外已有十余年的临床应用史，有效性和安全性得到广泛认可，全球哮喘防治倡议和多个国家的哮喘管理指南均对其应用作了推荐[15-16]，但昂贵的售价限制了其应用。本研究纳入的药物经济学分析论文显示，由于昂贵的成本无法补偿哮喘急性发作风险降低以及急诊和住院次数减少所带来的医疗卫生费用降低，因此在标准治疗中加用奥马珠单抗治疗儿童重度过敏性哮喘没有经济学益处。不过，奥马珠单抗在2019年通过降价进入了我国医保用药目录，故有必要重新收集其在我国的成本数据，开展基于真实世界的药物经济学研究，以界定现此药在我国的药物经济学价值。

本研究的局限性包括：由于是快速HTA，奥马珠单抗的有效性和安全性完全采纳已发表的HTA报告和系统评价结果，而一些最新的研究数据可能并没有被纳入到这些HTA报告和系统评价中。此外，由于药物经济学分析涉及药物售价和人力成本等因素，因此国外的药物经济学分析结果对于我国仅具有参考价值。

总之，根据快速HTA结果，奥马珠单抗作为一种治疗儿童重度过敏性哮喘的新型药物，具有良好的有效性、安全性，有必要在我国进一步开展其有效性、安全性和经济性研究。

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