药物临床试验伦理审查前置实践与探讨

张 雷，郝纯毅，廖红舞，陆 婷，周顺连，李 洁

(北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所医学伦理委员会，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京 100142，zlei@bjmu.edu.cn)

2019年12月1日，经十三届全国人大常委会第十二次会议表决通过的最新修订的《中华人民共和国药品管理法》正式施行[1]。最新修订的《中华人民共和国药品管理法》明确规定了国家鼓励新药研发和创新，强调优化审批流程，助力新药上市。目前，在我国新药临床试验需要经历临床试验申请审批、伦理审查、科技部遗传办遗传资源审查、临床试验机构合同讨论和签署等启动阶段的一系列步骤，才能真正进入临床试验的受试者招募和入组阶段，在保证药物临床试验的科学性和受试者权益得到有效保障的前提下，这个环节的每一步都亟须优化和提高速度。笔者结合北京大学肿瘤医院(以下称“我院”)伦理委员会伦理审查前置情况，探讨药物临床试验伦理审查前置的审批问题，拟为助力新药临床试验尽快进入启动，加速新药上市提供科学参考和建议。

1 伦理审查前置的定义及我国目前接受伦理审查前置的情况

伦理审查前置一般是指在未获得“国家药品监督管理总局药品评审中心药物临床试验通知书或者默许公示”的前提下，药物临床试验所在研究中心伦理委员会开始启动伦理审查。伦理审查前置既缩短了药物临床试验开始的时间，同时强化了伦理委员会和伦理审查的独立性[2-3]。美国对药物临床试验管理的主要法律依据是《联邦食品药品和化妆品法案》和《公共健康服务法案》，新药临床试验申请审评采用“默示许可”，而且相关法律法规并未规定新药临床试验申请技术审评与伦理审查的先后顺序，两者可同时开展。欧盟目前对药物临床试验管理的主要法律依据同样没有规定两者的先后顺序。我国的现状是各级伦理委员会还不完全具备新药临床试验申请技术审评的能力，在未经国家药品监督管理局药品评审中心相关专家技术审核之前，伦理委员会难以做出准确判断和承担相关责任。因此，建议伦理审查和技术审核并行同步进行的同时，最终伦理评审意见要以药品评审中心的意见为重要参考和评审依据。

Clindata统计汇总的数据显示，截至2019年9月，我国共有包括我院在内的60多家医院接受伦理审查前置。我院自2017年以来积极响应国家药品监督管理部门号召，科学优化并加速伦理评审流程，采取了伦理审查与新药临床试验申请技术评审并行开展的伦理审查前置审批，具体流程见图1。

图1 伦理审查前置流程

2 伦理审查前置的优势

伦理审查前置的最大优势就是在保证新药临床试验科学性和保障受试者权益的情况下，最大限度地节约了药物临床试验的启动时间，拟加快新药临床试验启动的速度，最终助力新药尽快上市。

一般来说，药物临床试验是新药研发过程中耗时最长的一个阶段，通常情况下占到新药研发时长的一半以上，其启动时间是制约新药加速上市的一个瓶颈因素。目前，我国新药临床试验的平均启动时间约为14～20个月，远远大于美国平均6～9个月和韩国平均4～6个月的启动时间，而韩国目前主要采用的就是新药临床试验申请技术评审与伦理审查同步展开的伦理审查前置审批[4]。因此，在保证药物临床试验的科学性和受试者权益的前提下，采用伦理审查前置审批，优化评审时效，多途径尽量缩短新药临床试验的启动时间对加速新药上市就显得尤为重要。

我院自2017年采用伦理审查前置以来，在充分尊重和保护受试者权益的前提下，显著缩短了药物临床试验伦理审查的获批时间，帮助申办方和研究者节约了不少药物临床试验的启动时间(大概约为20～50天)，得到了药物临床试验申办方和研究者的广泛和一致好评。

3 伦理审查前置需要注意的问题

伦理审查前置，缩短药物临床试验伦理审查批准时间固然重要；同时，保证临床药物试验的科学性和受试者的权益则更为关键，这也是伦理审查前置的前提条件。目前，我国涉及人的生物医学研究伦理审查主要依据是《药物临床试验伦理审查工作指导原则》[5]和《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》[6]，新药临床试验伦理审查必须严格遵循，始终把切实保护受试者权益放在首位[7]。

一般来说，申办方提出新药临床试验申请，国家药品监督管理局药品评审中心会组织包括药学专业专家在内的多学科专家对其科学性进行技术审查，这些多学科专家恰恰是目前很多研究中心的伦理委员会所无法全部覆盖的，而且即使各研究中心伦理委员会的伦理委员学科专业和药品评审中心相同，其专业度和经验通常也无法达到药品评审中心评审专家相同的程度。此时，采取伦理审查和技术评审同步进行，就存在被药品评审中心评审专家发现和提出的药物临床试验相关科学性问题被研究中心伦理委员会忽视的问题，无疑给将来参加临床试验的受试者带来潜在的安全风险，这就需要各研究中心在接受伦理审查前置的同时，采取各种措施尽量避免这种潜在风险的发生。

4 我院针对伦理审查前置相关问题的应对策略

4.1 要求申办方和研究者充分重视药物临床试验设计和受试者保护

我院伦理委员会要求申办方对药物临床试验研究方案的科学性和伦理的合理性足够重视，要求其提前和研究者一起,通过例如定稿前一次或者多次研讨会等形式，邀请研究者，必要时邀请相关专业伦理委员一起对研究方案和知情同意书进行充分的讨论和完善，避免伦理审查后再多次修改；并且在试验进行中充分对相关研究人员进行培训，培养其严格遵循研究方案，研究中让受试者充分知情并同意。虽然药物临床试验申请仅仅是临床试验启动阶段的一个步骤，并不能决定试验药物的安全性和有效性，然而尊重新药创新和研发规律，让申办方和研究者这一受试者保护的责任主体充分重视药物临床试验研究方案的设计和整个试验的质量风险控制，对受试者保护就显得尤为关键。

4.2 临床研究管理委员会帮助完善药物临床试验科学性

医院层面设置临床研究管理委员会，临床研究管理委员会的委员汇集了我院内科、外科以及医技科室等各学科专业资深专家，很多专家都是在我院开展多年药物临床试验的资深PI(主要研究者)。药物临床试验需要经过临床研究管理委员会对其科学性进行审查和全面评估，临床管理委员会审查和伦理审查同步进行，帮助申办方充分完善研究的科学性。

4.3 伦理委员会加强伦理委员培训，提高委员伦理审查质量

我院伦理委员会充分重视伦理委员的学习和培训，每次伦理审查会议前均有一次针对伦理委员进行的专题培训，并要求每位伦理委员每年至少参加1次院外伦理相关培训。同时，针对药物临床试验的热点和难点问题[8]，我院伦理委员会根据实际情况不定期举办相关主题研讨会。例如，针对近年的热点临床研究CAR-T细胞治疗，我院伦理委员会2018年举办“CAR-T临床研究伦理审查专家组会议”，2019年10月22日举办“CAR-T临床研究伦理审查研讨会”。通过这些培训使每位参与项目审查的伦理委员均能够实时掌握伦理审查相关的最新法律法规以及伦理审查时需要关注的热点、要点和难点，努力从自身提高伦理审查质量，帮助提高我院伦理审查批准标准[1,9]，避免因自身知识储备不足和把关不严对受试者安全造成潜在风险。

4.4 有条件及时传达伦理审查前置药物临床试验批件

我院伦理委员会对于伦理审查前置的药物临床试验，与国家药品监督管理局药品评审中心技术审核同步进行，为申办方尽量缩短伦理审查和批准时间的同时，申办方领取伦理批件时，需要向伦理委员会提交“国家药品监督管理局药品评审中心药物临床试验通知书或者默示许可公示”，如果暂时无法提供，伦理委员会也会在会审之日起十天内向其传达伦理批件，批准其有条件开始，并尽快向伦理委员会补交国家药品监督管理局通知书。而且，申办方向伦理委员会递交送审材料时，需要提供国家药品监督管理局药品评审中心已经受理该项研究申请的受理通知单，伦理委员会安排对该项目进行伦理审查，出具伦理审查意见，意见中明确标明“取得国家药品监督管理局临床试验通知书后提交给伦理委员会审核”。如果通知书中存在针对研究方案的科学性提出的非常关键的修改意见，申办方需要针对意见进行研究方案的修改和完善，再次递交给伦理委员会进行重新审查后，方可通过伦理审批并最终领取方案修改后的审查批件。

4.5 审慎对待I期药物临床试验的伦理审查前置

我院伦理委员会对于I期药物临床试验的伦理审查前置特别慎重。因为I期药物临床试验是对药物的临床药理学和人体安全性进行初步评价，其主要目的是观察和研究人体对药物的耐受程度以及药代动力学，了解研究药物在人体内的吸收、分布和代谢，为下一步制定给药方案提供科学依据[10-11]。伦理审查前置的I期药物临床试验的申办方来我院伦理委员会递交材料时，研究方案的研究背景中必须翔实描述研究药物的作用机制、动物试验的药代动力学和药效动力学研究、毒理学研究等临床前研究，并对研究结果进行如实记录和认真总结。对于上述资料缺失或者不完善的I期药物临床试验，要求伦理审查。申办方无法取得第一手资料的药物临床试验，目前我院拒绝受理此类伦理审查，因为此类临床前研究安全性数据严重缺失，且尚未经过国家药品监督局药品评审中心进行科学性技术审查的药物临床试验，我院伦理委员会进行伦理审查前置时，无法保证受试者的安全。

5 展望

自2015年以来《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》[12]《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》[13]《关于优化人类遗传资源行政审批流程的通知》[14]、新修订的《中华人民共和国药品管理法》等一系列意见、通知以及法律法规的出台，进一步对药物临床试验每一个环节的优化和加速提出了具体要求。对于预防和治疗恶性肿瘤、艾滋病、重大传染病和罕见病、老年人特有和多发疾病、儿童专用药等创新药的优先评审、药品创新和研发生态的有效净化、专家咨询委员会的充分沟通和交流、信息公开无缝链接的审评工作机制等措施的实施使药品评审改革中鼓励加速药物研发和创新的导向性越来越明显。伦理委员会应该顺应时代发展的趋势和要求并以此为契机，在充分保证药物临床试验的科学性和受试者权益得到有效保障的前提下，采取伦理审查前置等诸多可操作性强的方法，大力优化伦理审查流程、缩短申办方取得伦理审查和批准时间的措施，助力新药创新和研发的提速，造福更多患者。