小儿先天性心脏病血清TGF-β1CTGF与心肌重塑的关系

左 茜， 魏东明， 苏 征， 程润润， 彭岚刚

(1.空军军医大学第一附属医院/西京医院心血管外科， 陕西 西安 710032 2.空军军医大学第二附属医院/唐都医院检验科， 陕西 西安 710038)

先天性心脏病(congenital heart disease, CHD)是胚胎发育时期心脏及大血管的形成障碍或发育异常而引起的解剖结构畸形，或者是出生后应闭合的通道未及时闭合所引起的疾病或功能障碍，手术矫正是CHD的主要治疗方法[1]。但CHD患儿在心脏超负荷、缺血缺氧等因素影响下，可出现不同程度心肌重塑，不仅导致血液动力学异常，还能引起术后低心排血量综合征，直接影响手术成功率[2]。因此，有必要及时评估CHD患儿心肌重塑情况，并分析其发生机制。心肌重塑在心力衰竭(简称心衰)发病机制中至关重要，随着心衰病情加重，心肌重塑也呈进行性发展[3]。转化生长因子-β1(transforming growth factor-β, TGF-β1)、结缔组织生长因子(connective tissue growth factor, CTGF)为临床常见纤维化指标，均参与心肌纤维化过程，是评估心肌纤维化状况的重要指标。基于此，本研究回顾性分析我院186例CHD患儿临床资料，并对合并心衰患者血清TGF-β1、CTGF水平及心肌重塑指标行相关分析，以评估血清TGF-β1、CTGF与CHD患儿心肌重塑的关系，如下。

1 资料与方法

1.1一般资料：回顾性分析我院2017年5月至2019年12月186例CHD患儿临床资料。纳入标准：经心脏听诊、超声心动图检查确诊为CHD；年龄为1～12岁；临床资料完整。排除标准：①肺部感染等感染性疾病；②肝肾功能不全；③甲状腺疾病、自身免疫性疾病；④其他遗传代谢病或器官畸形。186例CHD患儿男性99例，女性87例；年龄1～9(2.97±0.89)岁。

1.2方法:收集患儿入院次日清晨空腹外周静脉血，采用双抗体夹心酶联免疫吸附法(试剂盒由美国贝克曼库尔特公司生产)检测血清TGF-β1、CTGF水平；并使用超声心动图(荷兰飞利浦公司生产，型号：iE33)检测患儿左房内径(left atrial diameter, LAD)、左室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic diameter, LVEDD)、左室舒张末期容积(left ventricular end-diastolic volume, LVEDV)、左室质量(left ventricular mass, LVM)，并经患儿体表面积校正得出左房内径指数(left atrial diameter index, LADI)、左室舒张末期内径指数(left ventricular end-diastolic diameter index, LVEDDI)、左室舒张末期容积指数(left ventricular end-diastolic volume index, LVEDVI)、左室质量指数(left ventricular mass index, LVMI)。根据CHD患儿心衰发生情况分为CHD心衰组及CHD无心衰组，其中心衰的判断依据《小儿心力衰竭诊断与治疗建议》[4]中推荐的改良Rose分级评分≥3分为心衰诊断标准。心功能分级则以纽约心脏病协会(New York Heart Disease Assocation, NYHA)分级[5]为标准，将CHD心衰组进一步细分为NYHAⅡ组、NYHAⅢ组、NYHAⅥ组。

2 结 果

2.1CHD心衰组及CHD无心衰组基线资料、血清TGF-β1、CTGF水平比较：186例CHD患儿伴心衰129例，纳入CHD心衰组；无心衰57例，纳入CHD无心衰组；两组性别、年龄、病因等基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)；CHD心衰组血清TGF-β1、CTGF水平明显高于CHD无心衰组(P<0.05)；见表1。

表1 两组基线资料血清TGF-β1 CTGF水平比较

2.2NYHAⅡ组、NYHAⅢ组、NYHAⅥ组心肌重塑指标比较：129例CHD患儿伴心衰患儿中，NYHAⅡ39例，纳入NYHAⅡ组；NYHAⅢ56例，纳入NYHAⅢ组；NYHAⅥ 34例，纳入NYHAⅥ组；三组LADI、LVEDDI、LVEDVI、LVMI比较，均为NYHAⅡ组

表2 三组LADI LVEDDI LVEDVI LVMI比较

2.3NYHAⅡ组、NYHAⅢ组、NYHAⅥ组血清TGF-β1、CTGF水平比较：三组血清TGF-β1、CTGF水平比较，均为NYHAⅡ组

2.4血清TGF-β1、CTGF水平与心肌重塑的相关性分析：经Pearson相关分析，发现血清TGF-β1、CTGF水平与LADI、LVEDDI、LVEDVI、LVMI呈正相关(P<0.05)，见表4。

表3 三组血清TGF-β1 CTGF水平比较

表4 血清TGF-β1 CTGF水平与心肌重塑的相关性分析(r)

3 讨 论

心肌重塑包括心肌细胞增厚、心肌外基质增多、胶原数量及形态改变、微血管密度增加等一系列变化[6]。在心肌负荷过重或功能降低时，机体交感神经及肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)可代偿重要器官血供，但长期神经激素系统激活易造成心肌及心室重塑，诱发心衰，并呈进行性加重。临床研究发现，心肌重塑可分为心肌细胞重塑及间质重塑，间质重塑包括成纤维细胞增殖迁移、胶原蛋白过度沉积、新细胞外基质合成及原细胞外基质降解破坏等过程，这一系列病理过程又称心肌纤维化，是引起心肌功能障碍的关键因素之一[7]。TGF-β1是体内致纤维化的主要生长因子之一，具有促肌性成纤维细胞转化、促胶原基因表达及细胞外基质合成及沉淀的作用，在心肌细胞纤维化的发生发展中占据重要地位[8]。CTGF则能介导TGF-β1促细胞基质积聚过程，并协同增强TGF-β1的促纤维化作用，也参与心肌细胞纤维化过程。因此，检测血清TGF-β1、CTGF水平变化情况，可辅助评估机体心肌重塑情况。本研究也就血清TGF-β1、CTGF水平与CHD患儿心肌重塑的关系展开分析，以分析TGF-β1、CTGF是否可用于评估CHD患儿心肌重塑状况。

近年，临床对TGF-β1、CTGF与心血管疾病的关系研究逐渐增多，但主要局限于成人心肌梗死后心肌纤维化、高血压心肌纤维化[9]。鲜有学者研究TGF-β1、CTGF在小儿CHD心肌纤维化评估中的应用价值。本研究结果显示，CHD心衰组血清TGF-β1、CTGF水平明显高于CHD无心衰组。提示，TGF-β1、CTGF在CHD中也发挥促心肌纤维化作用，参与心肌重塑过程，而影响患儿心衰发生情况。分析2种因子作用机制可能为：①TGF-β1作为成纤维细胞强趋化因子，可诱导成纤维细胞分化心肌成纤维细胞，并抑制胶原酶、弹性蛋白酶分泌，刺激蛋白酶抑制剂，使Ⅰ型胶原等细胞外间质成分降解，促进心肌纤维化[10]；②CTGF具有趋化细胞、促细胞增生、诱导黏附及细胞外基质合成等生物学作用，也是TGF-β1发挥生物学效应的下游因子，亦参与心肌纤维化过程[11]。

另外，本研究也对CHD患儿超声相关心肌重塑指标进行分析，发现CHD患儿LADI、LVEDDI、LVEDVI、LVMI均随心功能分级的升高的增加。其中LADI、LVEDDI、LVEDVI、LVMI均经患儿体表面积校正，能更为准确评估患儿心室、心房形态改变情况及舒张能力变化状况，而在观察心肌重塑方面具有一定客观性[12]。则上述结果也说明，心功能受损越严重的CHD患儿心肌重塑状况也越严重，与李海嵘[13]等学者研究结果一致。且CHD患儿血清TGF-β1、CTGF水平也随心功能分级的严重程度而升高。因此，心功能损伤越严重的CHD患儿心肌纤维化程度越重，且与国内部分学者研究结果相近[14]。考虑该结果与血清TGF-β1、CTGF表达增多，使心肌纤维化增强，心肌纤维化是患儿心肌舒缩功能受限的重要影响因素，而导致患儿心功能损伤程度加重有关。

不仅如此，经Pearson相关分析，发现CHD患儿血清TGF-β1、CTGF水平与LADI、LVEDDI、LVEDVI、LVMI呈正相关。也表明，CHD患儿血清TGF-β1、CTGF表达情况与心肌重塑状况呈正相关。因此，临床可增加对CHD患儿血清TGF-β1、CTGF的检测项目，以辅助评估心肌重塑情况，为CHD病情进展提供更为客观的评估指标。

综上所述，血清TGF-β1、CTGF在CHD心衰中表达水平显著升高，且随心功能分级的升高而表达增加，与CHD患儿心肌重塑情况呈正相关，对评估CHD患儿病情进展有积极的临床意义。