生长抑素乌司他汀联合氧化苦参碱对重症胰腺炎肠粘膜屏障损伤的改善及HMGB1水平的影响

马德渊， 李山林， 李艳秋

(1.青海省西宁市第一人民医院急诊科， 青海 西宁 810000 2.陕西省咸阳市第一人民医院外科， 陕西 咸阳 712000)

重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是临床常见急重症之一，主要是因多种因素诱发胰酶激活所致，导致患者胰腺组织发生水肿、出血甚至坏死的化学急性炎症，严重累及毗邻组织与其他器官系统[1]。绝大多数SAP患者早期可出现全身炎症反应综合征，并伴有全身脏器衰竭，病情进展快，严重影响患者机体免疫功能、储备功能以及代偿能力，病死率高达20%～30%。多项研究[2,3]发现SAP患者发病后释放多种炎症介质，进而造成肠黏膜屏障功能受损，既往临床常主张早期行手术治疗，然而病死率仍未有所改善。目前临床尚未发现特效治疗方法，近年来作为临床治疗SAP的代表联合代表用药之一，氧化苦参碱正逐渐凸显其抗炎、镇痛以及抗心律失常等优势，广受SAP患者和临床医师的青睐，是当前重症胰腺炎治疗药物的研究热点。现为探析氧化苦参碱治疗重症胰腺炎患者的临床效果，本次研究就院内120例重症胰腺炎患者进行相关研究。

1 资料与方法

1.1一般资料:选取2017年4月至2018年9月，120例重症胰腺炎患者作为研究对象，年龄20～60岁，平均年龄为(42.38±12.52)岁，男女例数为76：44，男性患者占63.3%，女性患者占36.7%。发病时间2～19h，平均发病时间10.87(3.84,16.93)h。本次研究经医学伦理会同意，所有患者及其家属知情了解，并签署同意书。本次研究根据简单随机分组法将所有SAP患者均分为对照组与观察组，对照组60例患者，平均年龄为(41.76±11.09)岁，男女例数为37：23，男性患者占61.7%，女性患者占38.3%，发病时间2～18h，平均发病时间10.76(3.71,16.68)h；观察组60例患者，平均年龄为(43.51±12.59)岁，男女例数为39：21，男性患者占65.0%，女性患者占35.0%，发病时间2～19h，平均发病时间11.03(4.02,17.01)h。两组患者年龄、性别、发病时间以及临床症状等组间比较，差异无统计学意义，P>0.05，具有可比性。纳入标准：所有患者均符合中华医学会消化病学分会胰腺疾病学组制定的《中国急性胰腺炎诊治指南(2013年)》[4]中急性胰腺炎诊断标准；经MRI、腹部超声等检查可见患者呈胰腺炎影像学改变；患者出现48h以上持续性器官功能障碍；患者改良Marshall评价总分>2分。排除标准：发病时间至入院超过24h的患者；合并凝血功能障碍的患者；近期应用免疫抑制剂治疗的患者；合并其他恶性肿瘤的患者；合并严重肝肾功能障碍的患者；合并肠梗阻、消化道出血或肠道动力障碍性疾病的患者。

1.2方 法

1.2.1对照组：禁水禁食，密切监测患者生命体征，纠正电解质紊乱，持续进行胃肠减压；予以抗生素美罗培南(石药集团河北中润制药有限公司生产，国药准字H20065253，0.5g/支)1.0g溶于500mL规格的0.09%氯化钠注射液中静脉滴注12h，qd，予以抗感染治疗；予以生长抑素(扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司生产，国药准字为H20066707，300μg/支)250μg/h，注射用奥美拉唑(江苏奥赛康药业有限公司生产，国药准字号为H20059052，40mg/支)8mg/h持续泵入；同时，予以乌司他汀(江苏常山生化药业有限公司生产，国药准字号为H20040476，10万IU/支)20万IU溶于500mL规格的5%葡萄糖注射液中静脉滴注，每天2次。

1.2.2观察组在对照组的基础上，联合氧化苦参碱(山西振东泰盛制药有限公司生产，国药准字号为H20059335，10mL：150mg)150mg溶于500mL规格的10%葡萄糖注射液进行静脉滴注，qd。

1.3观察内容

1.3.1观察两组患者的腹痛缓解时间(d)、首次排便时间(d)、血淀粉酶恢复正常时间(d)、白细胞恢复正常时间(d)。

1.3.2实验室检查：两组患者均于治疗前、治疗后清晨空腹时抽取肘部外周静脉血5mL，以3000r/min离心速度进行离心10min，分离血清后，另取上清液，ELISA测定患者肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素1(IL-1)、高迁移率族蛋白B1(HMGB1)水平；应用分光光度法测定血清中D-乳酸和二胺氧化酶(DAO)水平；采用显色基质鲎试剂显色法测定内毒素水平。

1.4疗效判断:根据《中药新药临床研究指导原则(2002版)》[5]中疗效标准进行划分，其中治愈：患者一周内临床症状、体征完全缓解，血尿淀粉酶水平恢复正常；好转：患者患者一周内临床症状、体征显著好转，血尿淀粉酶水平恢复正常；显效：患者一周内临床症状、体征基本减轻，血尿淀粉酶水平出现下降趋势；无效：患者的临床症状、体征未出现减轻，甚至病情恶化，血尿淀粉酶水平未出现改善。临床疗效总有效率=(治愈例数+好转例数+显效例数)/总例数×100%。

2 结 果

2.1两组疗效比较:观察组有效率为93.33%(56/60)显著高于对照组85.00%(51/60)，χ2=4.615，P<0.05,见表1。

表1 两组疗效比较n(%)

2.2两组患者治疗后临床指标情况比较:观察组腹痛缓解时间(3.58±1.02)d、首次排便时间(3.09±0.68)d、血淀粉酶恢复正常时间(4.58±1.45)d、白细胞恢复正常时间(5.05±1.33)d均显著低于对照组，P<0.05,见表2。

表2 两组临床指标比较

2.3两组患者炎症因子比较:两组患者治疗前血清炎症因子水平比较，无显著差异，P>0.05；治疗后，两组血清炎症因子水平均较本组治疗前显著改善，P<0.05；治疗后，观察组TNF-α(887.65±133.24)ng/L、IL-6(64.75±22.31)ng/L、IL-1(388.65±83.06)ng/L、HMGB1(32.43±23.67)μg/mL均显著低于对照组，P<0.05,见表3。

表3 两组患者炎症因子比较

2.4两组患者治疗前、后肠道黏膜屏障功能的变化情况比较:两组患者治疗前肠道黏膜屏障功能指标水平比较，无显著差异，P>0.05；治疗后，两组肠道黏膜屏障功能指标水平均较本组治疗前显著改善，P<0.05；治疗后，观察组患者血清DAO(8.16±2.04)U/L、血清D-乳酸(6.51±0.53)mg/L、肉毒素(16.42±6.87)EU/L均显著低于对照组水平，P<0.05,见表4。

表4 两组患者治疗前后肠道黏膜屏障功能指标的变化情况比较

3 讨 论

胰腺分泌消化酶以辅助消化食物，然而如胰腺内胰酶被激活，会导致机体发生全身炎症反应，消化自身胰腺组织，并发急性胰腺炎出血坏死。临床实践研究[6]显示，约10%～20%的轻症急性胰腺炎患者出现病情恶化后，终发展为重症胰腺炎，伴有不同程度地上腹痛、恶心呕吐以及体温异常升高等临床体征。同时，SAP患者发病后机体释放大量炎症介质，消化自身胰腺组织，使肠黏膜通透性急骤增强，进而造成患者肠黏膜屏障功能损伤，严重病变情况下会引起机体多器官功能严重衰竭或感染。

本次研究结果中，观察组疗效优于对照组，这提示针对SAP患者，予以基础治疗联合氧化苦参碱治疗可显著提高疗效，促患者上腹部疼痛、腹胀以及恶心呕吐等临床症状快速消失，明显降低血尿淀粉酶水平，维持正常的肠道运动和消化吸收功能。临床基础治疗通过予以足量抗生素可有效防治感染，同时予以奥美拉唑、生长抑素等基础药物以达到抑酸抑酶的治疗目的，进行相应的营养支持治疗、胃肠持续减压以及纠正患者电解质与酸碱平衡等基础治疗措施。氧化苦参碱内主要成分是喹诺里西啶类生物碱，从苦参、苦豆子、山豆根和广豆根等药用豆科植物中生物碱类成分的有效提取分离纯化而来。在基础药物奥美拉唑及生长抑素的治疗基础上联合氧化苦参碱治疗，可显著发挥其抗炎、抗病原体、镇痛、免疫调节以及抗心律失常等多重功效。根据《中国急性胰腺炎诊治指南》[4]可知，绝大多数SAP患者主要以剧烈上腹部疼痛和血清淀粉酶活性异常高于正常上限值3倍为临床发病特点，而SAP患者因全身炎性反应导致其体内白细胞过度激活[7]。本次研究结果显示观察组血淀粉酶恢复正常时间(4.58±1.45)d、白细胞恢复正常时间(5.05±1.33)d均显著低于对照组，这提示氧化苦参碱联合基础治疗可显著发挥其抗炎、稳定细胞膜上的作用，通过抑制促炎细胞因子的释放以改善细胞粘附分子上调和白细胞活化等其他连锁、放大反应，进而较基础治疗明显缩短血淀粉酶与白细胞恢复正常时间，同时可明显缓解患者上腹部疼痛，促进肠道运动，这也验证了本次研究中观察组腹痛缓解时间(3.58±1.02)d、首次排便时间(3.09±0.68)d均显著低于对照组。

目前，临床主张通过观察SAP患者临床症状，结合腹部超声等影像学检查结果分析患者病情变化情况，但其临床检查费用高、耗时长，可能增加患者的经济负担与心理压力。有关HMGB1的研究认为[8]，可正向调节炎症反应的级联反应，进一步加剧患者全身炎症反应，因此HMGB1表达水平与疾病的发生发展、预后存在紧密联系。本次研究结果显示，治疗后，两组血清炎症因子水平均较本组治疗前显著改善，其中观察组HMGB1(32.43±23.67)μg/mL显著低于对照组水平，这是因为氧化苦参碱联合基础治疗用药，可明显抑制已激活的单核巨噬细胞分泌大量炎症因子释放到细胞外，有效阻止炎症因子促HGMB1分泌的过程，可降低炎症介质水平，进而有效改善患者炎症反应与免疫状态，利于治疗预后情况。危急重症SAP发病后，患者体内会出现抗炎-抑炎的平衡紊乱，由于机体无法拮抗过度的炎症反应，最终引起全身性的炎性反应综合征。研究表明[9,10]，急性反应期炎症介质不仅诱导SAP患者全身炎症反应，还可引起血管通透性增加，并参与补体活化，进而造成自身胰腺组织出现持续坏死，与此同时还可促释放TNF-α。而TNF-α作为重要炎症介质，可激发一系列级联反应后作用于多种细胞，从而促IL-1、IL-6等因子生成，并增加毛细血管的通透性，形成恶性循环。本次研究结果显示，观察组TNF-α(887.65±133.24)ng/L、IL-6(64.75±22.31)ng/L、IL-1(388.65±83.06)ng/L均显著低于对照组水平。临床基础治疗主要可纠正水电解质恢复平衡，维持血流动力学稳定状态，抑制胰酶及消化酶等，在此基础上联合氧化苦参碱治疗可降低血清中IL-1、IL-6、TNF-α等炎症因子水平，进而发挥改善患者胰腺及全身的微循环障碍等治作用。

绝大多数SAP患者病死原因是其肠内常驻菌移位所致的胰腺、胰周组织继发感染，临床考虑这与肠上皮细胞旁间隙的异常开放存在联系，而这主要是因内毒素、TNF-α等多种细胞因子过度表达所致，进而导致SAP患者肠黏膜对细菌、毒素蛋白等通透性增加，损伤肠黏膜屏障功能，最终引发肠道菌群过度繁殖及移位入血，甚至累及其他重要组织脏器继发感染致死[11]。因此，需通过减少肠道细菌移位以达到保护SAP患者肠黏膜屏障功能的治疗目的，本次研究结果中，治疗后，两组肠道黏膜屏障功能指标水平均较本组治疗前显著改善，其中观察组患者血清DAO(8.16±2.04)U/L、血清D-乳酸(6.51±0.53)mg/L、肉毒素(16.42±6.87)EU/L均显著低于对照组水平，这是因为基础治疗中进行早期营养支持，可有效保持SAP患者肠黏膜结构和功能的完整性，明显减少肠道菌群移位，缓解肠黏膜损伤程度。在此基础上联合氧化苦参碱，这助于减少粒细胞凝聚水平，进而降低免疫反应程度以促进肠黏膜屏障损伤的修复，避免因肠道黏膜受损伤后大量DAO进入血液或肠腔内，降低对细菌代谢物D-乳酸的肠黏膜通透程度，进而降低应激反应。氧化苦参碱中有效成分可刺激机体胃酸和胃蛋白酶分泌，进而保护肠黏膜的化学屏障，并有效抑制多种肠道细菌滋生，阻止内毒素移位入血，加速肠道蠕动。

综上所述，针对重症胰腺炎患者予以氧化苦参碱联合基础治疗，临床疗效显著，可显著降低炎症因子水平，改善患者肠黏膜屏障功能，值得临床推广使用。