Ki-67指数对垂体腺瘤复发的临床意义

赵红阳，赵曾辉，黄任萱，高宇飞

(吉林大学中日联谊医院神经外科·吉林省神经肿瘤学工程实验室·神经肿瘤吉林省重点实验室，吉林 长春130033)

垂体腺瘤是起源于腺垂体的良性肿瘤，约占颅内肿瘤10.5%-15.6%[1]，根据Fernandez等人的研究，随着检查技术的发展，近年来临床上垂体腺瘤的发病率上升至75-113/10万人[2]，一些垂体腺瘤表现出侵袭性、术后复发等特性[3]。Ki-67是一种抗原，反应肿瘤增殖能力，可以在多种肿瘤中表达，如肺癌、前列腺癌、乳腺癌、子宫癌、神经胶质瘤等[4,5]。Ki-67指数可评估肿瘤增殖能力，可判断肿瘤侵袭能力，以判断是否为侵袭性腺瘤[6]。Ki-67指数是临床医师判断垂体腺瘤病人预后的常用指标[7]。本次研究回顾性分析了吉林大学中日联谊医院神经外科2018年1月至2020年1月收治的垂体腺瘤手术患者的临床数据以及病理资料，筛选出符合纳入标准的患者资料。探讨Ki-67指数在垂体腺瘤术后复发的临床意义,为垂体腺瘤患者的预后评估及临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集67例患者数据，所有患者均为术后经病理确诊为垂体腺瘤。纳入标准:(1) 术后病理诊断支持垂体腺瘤的诊断;(2) 垂体腺瘤不合并其他鞍区肿瘤且不合并卒中;(3) 手术前后影像检查、临床资料及病理检查资料完整;(4) 患者及其家属同意。其中男性27例,女性40例；年龄21-71岁,平均 (51.96±12.28) 岁。

1.2 免疫组化试验方法

Ki-67 指数是指所有肿瘤细胞中免疫组织化学核染阳性的百分率,反映 Ki-67 核蛋白表达水平。免疫组化计数采用人工计数方法：在随机选取的3个高倍镜视野下计数1000个细胞，得出棕色核染细胞的阳性率。Ki-67抗体来自上海长岛生物技术有限公司，操作按试剂盒说明书进行。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0统计软件进行统计分析。独立样本比较采用t检验统计相关性，以P<0.05为差异有统计学意义。使用ROC曲线通过Ki-67指数分析垂体腺瘤的预后。

2 结果

2.1 不同类型垂体腺瘤中Ki-67指数表达情况

依据肿瘤分泌激素的不同将垂体腺瘤分为：无功能性垂体腺瘤、泌乳素腺瘤、生长激素腺瘤、促肾上腺皮质激素腺瘤和促甲状腺激素腺瘤，分别收集这些患者的Ki-67指数表达情况，见表1。

表1 Ki-67在不同类型垂体腺瘤中的表达

2.2 垂体腺瘤复发情况与患者性别、肿瘤质地、Ki-67指数的关系

垂体腺瘤患者性别、肿瘤质地与患者复发概率比较,差异均无统计学意义 (均P>0.05)。不同Ki-67指数垂体腺瘤患者的复发概率比较：Ki-67指数为1时，复发率为11.54%；Ki-67指数为2时，复发率为16%；Ki-67指数为3时，复发率为28.57%；Ki-67指数为5时，复发率为100%；差异有统计学意义(P<0.001)，见表2。

表2 患者性别、肿瘤质地和Ki-67指数与垂体腺瘤复发的关系

2.3 垂体腺瘤复发的ROC曲线和最佳临界值

为进一步探究临床判断最佳临界值,对67例垂体腺瘤患者Ki-67指数判断垂体腺瘤复发做ROC曲线，结果显示：曲线下面积为0.673，P<0.05，约登指数最大值为0.277，Ki-67指数最佳临界值为2.5%，其对应的真阳性率46.2%,假阳性率为18.5%，以Ki-67指数为2.5%作为判断标准时,灵敏度为46.2%,特异度为81.5%，见图1。

图1 肿瘤Ki-67指数判断垂体腺瘤复发的ROC曲线

3 讨论

垂体腺瘤预后良好，但仍有一定的复发率。在这项研究中，67例垂体腺瘤患者里，术后复发13例(19.40%)，术后无复发54例(80.60%)。进一步分析显示：当Ki-67指数<2.5%时，垂体腺瘤复发率较低；当Ki-67指数>2.5%时，垂体腺瘤复发率增高。与研究者Nikitin[8]的研究结果相似，在垂体腺瘤复发组的Ki-67指数较无复发组高。Mizoue等[9]研究结果表明：术后复发组中8例术后复发的Ki-67指数显着高于无复发组，40例术后无复发的垂体腺瘤患者的Ki-67指数明显低于复发组。此后，临床医师认为Ki-67指数与垂体腺瘤的复发密切相关，并且Ki-67指数被认为是垂体腺瘤患者预后和复发的指标。因此，临床可依据Ki-67指数，对肿瘤增殖能力、复发以及患者的预后进行客观地判断，为精准诊疗、定制个性化治疗策略及临床决策提供参考。

大多数垂体腺瘤是良性的,但仍有部分垂体腺瘤表现侵袭特点[10]，Ki-67指数很少在正常的垂体组织中测量和表达，但在垂体腺瘤组织中表达[11]。有研究指出Ki-67指数在垂体腺瘤组织中表达小于1%，而其他研究表明[12]垂体腺瘤组织中Ki-67指数表达在1%-23%。Salehi等[13]研究显示垂体腺瘤的Ki-67指数与垂体腺瘤的大小、种类、侵袭性、生长时间，以及病人预后、年龄、性别等因素有关。垂体腺瘤可侵犯蝶窦、鞍上区域、海绵窦及其周围组织，甚至可侵犯到斜坡[14]，一些研究人员，例如：Ceccato等[15]基于影像特征，病理报告和临床表现等方面，综合考量以上结果后判断侵袭性垂体腺瘤，这导致对肿瘤的判断不够客观。根据上述研究，垂体腺瘤的Ki-67指数与肿瘤大小、肿瘤类型、病人年龄、性别等因素相关，因此，垂体腺瘤Ki-67指数在一定程度上与垂体腺瘤的侵袭性、复发相关。

对于Ki-67指数与垂体腺瘤复发的相关性，目前在学术界并没有统一的结论。本研究结果显示：当Ki-67指数<2.5%时，垂体腺瘤复发率较低；当Ki-67指数>2.5%时，垂体腺瘤复发率增高。因此，对于Ki-67指数为2.5%或更高的垂体腺瘤患者，定期进行术后随访非常必要。

本次研究的不足之处：①本次研究的数据均来源于吉林大学中日联谊医院神经外科，本次研究为单中心的回顾性研究，缺少多中心的数据。②本次研究的数据样本较少，本次收集的数据中为收集到Ki-67指数为4%的患者数据，这可能导致研究结果存在一定的局限性。

综上所述，Ki-67指数在判断垂体腺瘤患者术后复发存在一定临床价值。