天然药物化学课程中生物碱章节教学的实践与思考

刘小宇 薛斐

摘 要 天然药物化学是一门重要的药学专业课程。其中的生物碱章节重点和难点知识多，对教学提出了高要求。作者根据多年来从事生物碱类化合物的研究及生物碱章节的教学实践，总结教学体会，期望为天然药物化学的教学工作提供参考。

关键词 天然药物化学 生物碱 教学体会

中图分类号：G424                                     文献标识码：A    DOI：10.16400/j.cnki.kjdkx.2020.12.072

Abstract Natural medicinal chemistry is one of the important professional courses for students majoring in pharmacy. The alkaloid chapter presents a key and difficult part in this course， which brings high demand for teaching. In the present paper， the authors share the teaching experiences and thoughts on this specific chapter based on our practice in the research and teaching concerning alkaloidal medicines. In doing so， this paper would hopefully serve as a reference for the teaching activity of the course natural medicinal chemistry.

Keywords natural medicinal chemistry; alkaloid; teaching experiences and thoughts

天然药物化学是一门以有机化学、分析化学、生物化学等为基础，又包括医学和药学部分内容的综合性学科。其旨在通过研究来源于植物、动物、微生物的次级代谢产物的结构、性质、制备及活性等，为新药创制奠定基础。在全国高等学校药学类专业中，天然药物化学是一门重要的专业必修课，该课程的开设为相关专业人才的培养提供了保障。[1-3]

根据结构类型，天然产物主要分为糖类、苯丙素类、醌类、黄酮类、萜类、甾体类及生物碱类。在绪论和总论的基础上，天然药物化学这门课程本科教材主要内容是分别介绍上述各类天然药物的分类分布、生物合成、理化性质、提取分离及结构鉴定等。[1-3]其中，生物碱类天然产物由于含有氮原子体现出复杂多样的结构、特殊的理化性质及广泛的生物活性，是天然药物最重要的来源之一。1806年，吗啡的发现不仅揭开了生物碱研究的序幕，更标志着现代天然药物化学的开端。不少经典的生物碱至今仍广泛应用于临床，如可待因、伪麻黄碱、利血平、长春碱等。[4]由此可见生物碱在天然药物化学研究及现代药物开发中的重要地位。然而不少院校压缩天然药物化学总学时数，导致教材中生物碱中部分内容被删减，使学生无法深入学习和准确掌握生物碱类天然药物的知识，普遍反映学习时内容跳跃性大。作者基于近年来从事的生物碱研究及天然药物化学课程中生物碱章节的教学实践工作，提出以下几点体会与思考。

1 注重生物碱生物合成基本原理的讲解

王锋鹏教授在《现代天然产物化学》一书的前言中提到：“在天然产物化学中，生物合成是纲;结构分类、生源关系及其分布、结构特征、性质、合成是目;活性体现应用性，范例是代表。”[5]由此可见生物合成在天然药物学习和研究中的重要性和必要性。然而关于生物碱生物合成基本原理的内容在现有多个版本教材中被删减，[1-3]忽视对此部分的讲解不利于学生深入了解生物碱类化合物复杂多样结构中蕴藏的生源本质和相互关联，学生只能通过死记硬背记忆结构类型。因此应注重介绍生物碱生物合成基本原理。例如，强调生物碱生物合成中基本氨基酸前体物（鸟氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸/酪氨酸、色氨酸等），可为学习后续结构分类奠定坚实基础。通过分别给出对应氨基酸的结构、活性“构件”及重要生物碱实例有助于学生从本质上认识生物碱化学结构。另外，阐述生物合成基本反应过程将加深学生对生物碱类别的掌握，有助于了解相同类别不同生物碱分子间的相互关联。例如一级环合中席夫碱形成与曼尼希反应在几乎所有类别生物碱的成环过程中都具有重要作用;一级环合中酚氧化偶联反应对于来源于苯丙氨酸/酪氨酸家族的不同类别生物碱的形成至关重要。

2 注重使用生源结合化学方法进行生物碱分类

生物碱数量众多，结构复杂，记忆难度大，有效的分类方法有助于学生迅速理清并掌握不同生物碱的来源与结构类型。生物碱的分类主要有三种方法：1）按自然来源分类，如百部生物碱、麦角生物碱等;2）按化学结构分类，如哌啶生物碱、喹啉生物碱等;3）按生源结合化学分类，如来源于鸟氨酸的吡咯生物碱、来源于色氨酸的吲哚生物碱等。前两种分类体系分别忽略了生物碱的化学结构特征和生物合成前体物，而第三种利用生源结合化学的多级分类体系可有效避免上述不足。根据生源结合化学分类法，在第一级分类中，将生物碱分为来源于氨基酸和异戊二烯两大类;第二级分类中，来源于氨基酸的生物碱包括来源于鸟氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸/酪氨酸、色氨酸等四組，而来源于异戊二烯的生物碱包括萜类和甾体等两类;第三级分类中对上述来源于不同氨基酸或萜类和甾体的生物碱再以化学结构特征细分。在讲授过程中，注重使用生源结合化学分类方法，先整体再分散，可使学生快速形成生物碱分类思维导图将整体分类与具体类型联结，加深对具体生物碱结构特征和类型的掌握。

3 介绍重要生物碱的历史、用途和生物碱药物研发前沿

生物碱类化合物不仅具有复杂结构，且因其显著的生物活性而具有重要药用价值。该部分教学内容知识点多，容易陷入“灌输式”被动学习。教师注重介绍具有重要意义和用途的生物碱药物，结合新药研发前沿，增加教学趣味性和与时俱进的新颖性，能激发学生学习兴趣，使其深刻认识该类化合物的重要性。例如，讲解托品烷类生物碱时，结合代表药物可卡因的结构特征，介绍南美土著人嚼食植物古柯及欧洲人从古柯分离出可卡因的历史，以及与畅销饮料可口可乐之间的关联。又如，在介绍苄基四氢异喹啉生物碱的分布時，向学生提问芸香科花椒属植物两面针中的天然药物成分及其药理作用，在积极讨论的基础上，教师陈述苯菲啶类苄基四氢异喹啉生物碱是其中的重要活性成分，两面针植物本身可作为民间药物用于治疗毒蛇咬伤和牙痛胃痛等。另外，又如在讲解单萜吲哚生物碱时，重点强调分离于长春花的代表化合物长春碱及长春新碱的结构特点和抗肿瘤作用，并延伸出制药公司如何将上述两个天然来源生物碱及多个合成类似物开发成重要抗肿瘤化学治疗药物。介绍上述与生物碱有关的趣味历史和用途，有助于学生对相关知识点的记忆，也能活跃课堂气氛。

4 注重补充扩展相关有机化学知识点

天然药物化学课程对学生的有机化学基础知识具有较高要求。作者所在四川大学华西药学院的本科生在大一学习有机化学，大三学习天然药物化学，两门课程学习时间间隔长。在课堂教学中，作者发现不少学生有机化学知识较为薄弱，严重影响其准确掌握天然药物的结构及理化性质。在本章授课过程中，教师应注重对相关重要有机化学知识点的回顾及扩展。例如，在判断生物碱碱性强弱时，板书给出有机化学中“1，3-双直立张力”的概念和结构图示，形象阐述化学本质对生物碱碱性的影响;在介绍复杂笼状生物碱分子如二萜类生物碱的结构特征时，结合教材所给平面结构，板书呈现其三维空间结构的画法;在讲解单萜吲哚生物碱的结构类型时，着重阐述三种单萜结构单元的生源上的相互关系与转化及碳原子编号的变化等。

5 注重理论课与实验课相结合

通常情况下天然药物化学的实验课与理论课是同步开设的。作者所在学院开设的天然药物化学实验课程主要针对三类具有不同性质的天然药物（水溶性成分、酸性成分及碱性成分）的提取分离、理化性质与检识等内容设计实验。[6-7]其中碱性成分即生物碱，所开设实验为汉防己中汉防己甲素与乙素的提取分离和鉴定。在理论课教学过程中，注重与实验内容相结合。例如在讲解生物碱结构分类时，强调实验中分离所得汉防己甲素及乙素均归属于双苄基四氢异喹啉类生物碱;在讲解生物碱提取分离方法时以该实验为例介绍总生物碱酸溶碱沉提取法的原理;在介绍生物碱的检识方法时，介绍最为常用的是改良碘化铋钾试剂（Dragendorff试剂）;强调在实验操作中，同样采用此方法进行汉防己生物碱的检查识别和薄层鉴定。如此将理论课与实验课内容相结合，能在理论课中强化实验操作基本原理，在实验课上巩固理论知识，达到理论教学实验操作相互促进的效果，能加深学生对理论知识的理解，避免知识的割裂。

6 注重介绍领域重要专著作为课后读物

大学本科教育主要目的之一是培养专业研究型人才，培养学生自学能力尤为重要。作者认为在课本内容的基础上，介绍领域重要专著目录可帮助对本学科感兴趣的同学丰富和拓宽知识面。在天然药物化学课程生物碱章节的教学实践中，注重介绍本领域重要的专著作为课后读物。例如，Paul M. Dewick主编的《Medicinal Natural Products： A Biosynthetic Approach》（Wiley出版社）是关于天然药物生物合成极为权威的专著;[8]Hans-Joachim Knlker主编的《The Alkaloids： Chemistry and Biology》（Elsevier出版社）系列丛书持续对不同类别生物碱的研究进展给出详尽的综述，该系列每年新出版一到两卷不等;[9]王锋鹏教授主编的《现代天然产物化学》（科学出版社）是该领域重要和全面的一本中文专著。[5]

7 结论

为了培养具有过硬专业能力和素质，具有创新意识的药学人才队伍，作为任课教师应在教学实践中对教学方法和内容进行反复摸索，与时俱进，不断更新，保证教学质量。本文基于天然药物化学课程中生物碱章节的教学提出的思考与体会，有利于在具体实践过程中充分调动学生主观能动性，有效而专业地呈现重要知识点，丰富教学内容。总体来看，学生反馈积极，取得了良好效果。

参考文献

[1] 孔令义.天然药物化学（第2版）[M].北京：中国医药科技出版社，2015.

[2] 裴月湖，娄红祥.天然药物化学 （第7版）[M].北京：人民卫生出版社，2016.

[3] 黄静，袁叶飞.天然药物化学（第1版）[M].北京：科学出版社，2018.

[4] 王锋鹏.生物碱化学（第1版）[M].北京：化学工业出版社，2008.

[5] 王锋鹏.现代天然产物化学（第1版）[M].北京：科学出版社，2009.

[6] 张丹.天然药物化学本科实验教学改革[J]，药学教育，2020.36（1）：70-73.

[7] 何勤，尹红梅.新编药学实验教程（第1版）[M].成都：四川大学出版社，2019.

[8] Paul M. Dewick. Medicinal Natural Products： A Biosynthetic Approach （3rd ed.）[M].Chichester： Wiley，2009.

[9] Hans-Joachim Knlker. The Alkaloids： Chemistry and Biology[M].New York：Elsevier，2011-2020.